MDS去甲基化治疗解读.ppt

1、，MDS去甲基化治疗研究进展，内容：一，DNA甲基化和MDS 2，NCCN指南MDS治疗3，国内MDS治疗现状4，甲基化药物二西他滨治疗MDS经验和经验，DNA甲基化和MDS，定义，骨髓增生异常综合征生成的血细胞发育不成熟特征，MDS典型特征：骨髓中异常升高的原始细胞外周血细胞减少发育异常的外周血细胞功能异常，细胞遗传学，细胞遗传学异常比较常见(50%)，DSSeldorf Registry : 1080例MDS患者染色体异常发生率，good，intermediate例如，30%的班可尼贫血是继MDS之后，大部分用于治疗相关的MDS(t-MDS)、流行病学和MDS是老年疾病3360 70岁以上

2、年龄段的最高2.1-12.6/100，000年50/100。000 70岁MDS男性常见的男性发病率(M:F 40岁1.0 M:F 70岁2.25，germing u et al . haematologica 2004)；893360 905-910，年龄不同的发病率，全球MDS发病率分布by Trinity Report，10，亚太地区占全球MDS人口的一半以上，MDS发病率比较by Trinity Report，11，提示：中国MDS的发病率约亚洲MMS three studies from Asia reporting ipss class ification all suggest

3、a small percent of patients in low risk group and almost 50% of patients in in 表观遗传学(Epigenetics)，1999 wadding ton(C . h . wadding ton)牙齿首次提出了表观遗传学概念。特征： (1)遗传性；(2)可逆；(3) DNA序列本身不变，表观遗传学现象：DNA甲基化；组蛋白修饰；基因沉默等，DNA甲基化、DNA甲基化是最先发现的基因表观修饰方法之一，DNA甲基化主要形成5甲基胞嘧啶(5-mC)和少量N6-甲基嘌呤(N6-mA)和7甲基瓜氨酸(7-mG) DNA甲基化，形成

4、染色质结构，DNA甲基化，SAM=S-adenosyl methionine；SAH=s-adeno syl homo cysteine . www . MD Anderson . org/leukemia/methylation。DNA甲基化在DNA甲基化转移酶(DNMTs)中，这种DNA修饰方式并没有改变基因序列，但它能使基因的表达，DNA甲基转移酶，1) DNM T1，持续DNA甲基化的DNA双链完全甲基化，从而参与DNA复制双链中新合成链的甲基化DNM T1可以直接与HDAC(希斯顿乙炔转移酶)组合，从而使转录2)DNM T3a、DNM T3b从开始甲基化，CpG可以甲基化，反甲基化，

5、完全甲基化。DNM T3b可能参与对肿瘤基因甲基化起重要作用的细胞生长分化调节。，DNA甲基转移酶机制，CGCG GC GC，CH3CH3 CH3，DNMT1，CGCGCG GC GC，由此产生的不稳定性(例如染色体的不稳定性、可移动的基因激活、原癌基因表达)和肿瘤抑制基因的不表达。common genes hypermethylated in advanced MDS，Hyper-methylated gene gene function MDS(%)calciton in ca bonere sorption 408822:6489-96。P15ink4b，通过位于染色体9P21部位附近的

6、编码细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CDKI)控制细胞周期过程。P15的失活缩短了G1期，加快了细胞周期，特别是在DNA修复之前，进入S期太早了。因此，P15及其产物是抑制细胞生长的重要方法，尤其是对造血细胞增殖进行负调控，防止恶性转化，发挥重要作用。P15INK4b作用机制，CD-CDK4/6(细胞周期蛋白依赖性激酶复合物)，RB蛋白(视网膜母细胞瘤蛋白)，磷酸化，促进，P15基因，CDK1(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)Association91:2985.methylated，un methylated，p=0.049，2010年第二板块NCCN指南MDS治疗，目录，原发MDS分类系统治

7、疗低风险-1治疗中的风险-2骨髓增生异常综合征/骨髓增生异常综合征(MDS大部分病情稳定，主要表现为顽固性血细胞减少，但基本上没有恶性征象的患者，治疗目标应该是增加血细胞数量，保持更好的生活质量。对于有明确白血病基本表象的患者，治疗目标是杀死恶性克隆，恢复正常造血功能。对确诊的MDS患者进行决策治疗时，主要应考虑患者的国际预后评分系统(IPSS)危险组患者的年龄患者的体力状况，儿童MDS治疗，大部分儿童MDS应把SCT作为优先治疗。如果有7号染色单体或复杂的染色体核型异常的RC患儿、HLA匹配同胞供应体或无关联供应体，则应在确诊后尽快进行SCT，如果其他RC儿童也有HLA匹配同胞供应体，则应在

8、确诊后尽快进行SCT。对于晚期MDS，确诊后应尽快进行HLA与完全匹配的同胞供应体无关的供应体或1位数不匹配的无关供应体SCT。如果疾病进展了，可以考虑一倍体SCT。现有数据显示，这些患者在移植前是否接受强化学疗法和骨髓原始细胞的比例，不影响移植后的存活率和复发率。2除了ATG治疗儿童MDS的小系列外，免疫抑制剂(cyclosporin，ATG)和DNA甲基化酶抑制剂(5-AC，DAC)等药物治疗很少用于治疗儿童MDS。，国内常用药，另：沙利度胺洛格胸腺5肽少量激素类(泼尼松美卓)免疫球蛋白，中药制剂，益血生胶囊多糖蛋白纯化三归阳血药复方肥皂丸再生血丸，补地黄丸37粒云南省百药，甲基化药物二西他滨治疗MDS经验和体会，MDS脱(约翰f肯尼迪，美国电视电视剧，健康)，mechanism of epigenetic therapy，courtesy of Issa，jp，decitabine phase.response * to decitabine (ITT)，study d-0007，* che sonbe 23(Suppl 16s)3360570s . abstract 6543。median time to AML or death