低分子肝素在肾脏病抗凝治疗中的应用课件.ppt

1、,温州医科大学附属第二医院肾内科,低分子肝素在肾脏病抗凝治疗中的应用,金领微,2014年06月05日,内 容,肾病综合征,血液透析,内瘘血栓,肾病综合征与血栓形成,1937年Rayer首先报道NS患者肾静脉血栓形成 1949年Addis发现NS患者易发深静脉血栓 NS血栓发生率: 成人10-40%，儿童 1.8-5.0% 血栓形成是NS患者常见致死、致残原因,血流变化：血流停滞与涡流,血管壁的损伤：管壁破损,血流性质的改变：血小板数 凝血因子 抗凝物 纤溶物 付凝现象,胶原 微纤维,血小板 聚集,凝血因 子释放,血 栓 形 成,血栓形成是凝血系统被激活的结果,肾病综合征 (Nephrotic

2、syndrome NS),最为常见的一组肾小球疾病 诊断标准(三高一低) 大量蛋白尿，超过3.5g/d 低蛋白血症, 白蛋白低于30g/L 水肿 高脂血症,其中两项为诊断所必需。,血栓形成机理,促凝物质的增多（Fib、因子） 抗凝物质减少（抗凝血酶、抗纤溶酶、a1抗胰蛋白酶等） 血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症） 纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱 血液粘滞度增高 利尿药物的不合理应用 大量糖皮质激素治疗 内皮损伤 血小板功能亢进,肾静脉血栓 最为常见，发生率 10-40% 易发于膜性肾病（25-50%）、膜增生性肾小球肾炎 易并发肺梗塞 肢体深静脉血栓 易发于膜性肾病 易并发肺梗塞 肺栓塞,NS血栓

3、形成类型,栓子源于肾静脉 和下肢近端静脉 多数无症状，通过肺通气/灌注扫描检查诊断,深静脉血栓形成,在所有的致命PE病例中有小于一半的病例是在濒临死亡前检查出来的,大约有80%的DVT患者无临床症状,Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine 1982;73:822-826. Lethen H, et al. American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069. Sandler DA, et al. J. Royal Soc. Med. 1989; 82:203-205.,NS中静脉血栓栓塞危

4、害性,50%,NS中静脉血栓栓塞危害性,血栓形成的一般治疗,抗血小板药物 抗凝药物 肝素和低分子量肝素 口服抗凝剂 水蛭素与重组水蛭素 抗凝血酶制剂 溶栓药物,LMWH在肾病中应用指征,原发性NS 血浆白蛋白25g/L 难治性NS（ FSGS 、膜性肾病、膜增） 继发性NS 糖尿病肾病 肾脏淀粉样变 SLE、LN（III、IV、V） 坏死性血管炎 抗心肌磷脂抗体综合征（APS） 肾小球肾炎 急进性肾小球肾炎,肾病综合征抗凝时机,血浆白蛋白6g/L 抗凝血酶浓度1mg/L,Silverstein MD et al. Arch Intern Med 2001;158:585-593,NS中LMWH

5、的应用剂量,以 抗Xa活性（国际单位）IU表示 无临床症状者：预防剂量 70-85 AXa U /kg qd 皮下注射 血浆白蛋白 25g/L 出现临床症状者 治疗剂量 150-200AXaU/kg 一次或分次 血纤维蛋白原升高6g/L伴临床症状者 LMWH治疗初期联合中小剂量尿激酶 （510万U）治疗12周,低分子肝素的治疗机制,LMWH,抗栓抗凝,修补电荷屏障,利尿作用,调节血脂,促进NS的早期缓解 促进细胞外基质降解 抑制细胞外基质合成 改善高凝状态 改善肾脏微循环 减少尿蛋白 升高血浆白蛋白 降低血脂,抗炎抗增殖作用,低分子肝素治疗静脉栓塞,治疗前,治疗后,20岁，女性 膜性增生性肾小

6、球性肾炎 治疗54天,76，女性系统性红斑狼疮 治疗61天,低分子肝素治疗深静脉血栓,治疗深部静脉血栓形成，可有效防止血栓体积增大，预防复发，且严重出血的发生率低。 使用简便，无需特别监测，适于门诊患者治疗血栓栓塞。 对于确诊为静脉血栓栓塞者，可给予低分子肝素、华法林。 依诺肝素钠1mg/kg q12h或1.5mg/kg/d，ih，单次给药不超过180mg。,Buler HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Chest, 2004，126 (suppl) :401S-428 S.,依诺肝素与血液透析抗凝,血液透析抗凝常用药物,肝素（ UFH ）VS低分子肝素,对凝血因子

7、的影响小，出血风险性小 量一效反应可预测性强 皮下注射药效好 生物利用度高（90%以上） 血浆半衰期延长 不易受血小板第4因子灭活 肝素诱发的血小板减少症 骨病的发生率低 对脂质代谢紊乱影响小,抗凝效果无法预测 皮下注射药效差 生物利用度差 半衰期短（30一150min） 容易被人体天然灭活剂PF4灭活 干扰血小板功能导致血小板减少症 导致骨质疏松 容易影响脂质代谢容易,低分子肝素,肝素,依诺肝素,猪肠粘膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝素钠盐 大多数分子链的未降解端为双键结构；平均分子量为4300道尔顿 半衰期3.54.1 h 依诺肝素主要作用于Xa因子，抗Xa/IIa=3.8/1

8、；从上源截断Ila的生成，抗凝效果优于普通肝素。,低分子肝素不同属性,PMN多形核白细胞,是机体非特异性免疫的重要组成部分,在机体抵御微生物入侵、促进炎症发生、发展及消退中起关键性的作用。,三种不同的低分子肝素比较,*,*,12名健康男性，静脉使用低分子肝素,对血透患者血脂的影响,27名普通肝素抗凝VS 22名依诺肝素抗凝 透析6月后比较两组脂质代谢指标,依诺肝素抗凝9月后对比透析前后脂质代谢指标,肝素VS依诺肝素血小板反应性,依诺肝素使用后血小板反应性较肝素低,依诺肝素,肝素,依诺肝素与肝素比较对凝血指标的影响,PF1+2在依诺肝素和肝素使用后均明显下降 透后TAT因两种抗凝方式不同，其值有

9、明显差异,依诺肝素的剂量与PF1+2和TAT值相关 TAT与依诺肝素剂量呈负相关,TAT： 凝血酶抗凝血酶复合物 F1+2：凝血酶原片段1+2,与肝素比较，抗凝效果良好,TAFI：凝血酶激活的纤溶抑制物 TAT： 凝血酶抗凝血酶复合物 F1+2：凝血酶原片段1+2 PAP：纤维蛋白溶酶-抗纤维蛋白溶酶复合物,依诺肝素对凝血指标的影响,荟萃分析数据处理基本步骤,1.效应量的选择和各独立研究的效应量大小的计算； 2.异质性检测； 3.计算平均效应量； 4. 偏倚检测。,1.效应量的选择和各独立研究的效应大小的计算,1）效应量的选择 效应量（effect size / ES）：定量测量一种因素与另一

10、因素之间关联强度的统计量。 二分类变量：比值比（OR），绝对危险度（AR）；相对危险度（RR）；风险差(RD)等。 连续变量：加权均差（WMD）；标准化均差（SMD）；Hedgesg等。,各独立研究效应大小计算, 二分类变量效应量计算（以比值比/OR为例） OR：指病例组中暴露人数(a)与非暴露人数(b)的比值除以对照组中暴露人数(c)与非暴露(d)人数的比值。 公式表示为：OR=(a/b) / (c/d)=ad/bc,连续型变量效应量的计算（基于标准化均数差 / SMD的 Hedgesg ）,X1：病例组平均值 SMD=(X1-X2)/S X2：对照组平均值 N1：病例组样变量 N2：对照组

11、样本量 S ：总的标准差 S1：病例组标准差 S2：对照组标准差 Hedgesg=SMD*J J ：校正因子 J=1-3/4*(N1+ N2-3),荟萃分析的结果通常以森林图的形式展出,研究结果(线宽表示其95%CI),研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重,无效应线,各个研究合并后的效应估计,),),荟萃分析评价血透中使用LMWH对比UFH其出血及血栓形成风险,J Am Soc Nephrol 15: 31923206, 2004,荟萃分析的局限性,1 .没有纳入全部研究； 2 .不能提取全部数据； 3 .发表偏倚； 4 .无法解决本身就存在问题的研究结果。,单剂量依诺肝素

12、注射药代动力学,60 IU/kg,依诺肝素-抗凝方式-透析方式,静脉,动脉,单剂量50 IU/kg，平均3700 IU,单剂量1200 IU 然后持续400 IU/h,抗Xa因子活性在不同的抗凝方式区别无明显意义,单剂量注射VS单剂量+持续输注,105名血透患者：50IU/kg,152名血透患者，1200IU+400IU/h，,抗a因子活性,抗a因子活性,曲线下面积无明显差别，两种抗凝方法无明显差别,TAT浓度,TAT浓度,抗a因子活性下降原因消耗多于滤过，可能是因为其带负电荷的关系,依诺肝素-抗凝方式-透析方式,在HD和HF治疗中呈现类似的结果,凝血酶-抗凝血酶III 复合物浓度,单 剂 量

13、,单 剂 量 + 持 续 输 注,HD,HD,HF,HF,HDF,HDF,静脉,动脉,不同透析方式对依诺肝素的抗凝影响,单剂量抗凝以及单剂量+持续输注依诺肝素时HD和HDF，HD和HF的 动静脉端 TAT AUC均有显著差异,出血风险与肾功能,出血风险与低分子肝素的多糖链长度有关，分子量越小，负电荷越少，经肾脏排泄越多，抗IIa因子与抗Xa因子比值活性越弱，经肝脏排泄比例越小。 2005-2006年澳大利亚药物不良反应咨询委员会(ADRAC) ADRAC对肾病患者使用依诺肝素提出如下建议: 1.在使用依诺肝素前应评估患者的肾功能，因肾病患者清除低分子肝 素能力有所下降。 2.重度慢性肾病患者(

14、肾小球滤过率30ml/min )，使用依诺肝素的剂量范围应为1 mg/kg,bid或1.5 mg/kg,qd或1mg/kg,qd。 3.在使用依诺肝素过程中应加以监测。 评价出血风险（消化道出血，溃疡，血小板减少症等） 参考同时使用药物相互影响（抗血小板药物，非甾体类激素）,Australian Adverse Drug Reactions BulletinJ.2006,25(4):14-15.,肾功能不全与依诺肝素剂量,据图可推测CrCl 20 mL/min的患者依诺肝素的清除率大约降低50%,American Journal of Kidney Diseases, Vol 43, No 3

15、 (March), 2004: pp 531-537,依诺肝素清除率,临床研究,肌酐=2.0mg/dl，正常肾功能患者相比，虽然使用小剂量依诺肝素(0.62 mg/kg bid vs 0.76 mg/kg bid)，肾功能不全的患者出血风险明显加大(30% VS 2%)。 Pharmacotherapy 20:771-775, 2000 不管应用依诺肝素还是肝素，有严重肾功能不全的患者出血风险明显高于肾功能正常者（分别为7.5% VS 1.2% 和5.8% VS 1.0%） (p 30 mL/min患者（ 8.3% vs 2.4%; OR：3.88），如果按照经验调整剂量，则其风险明显减小（0.9% vs 1.9%; OR：0.58 ）。 Ann Intern Med. 2006;144:673-684.,CrCl30ml/min患者使用LMWH对比CrCl30ml/min者出血风险,Ann Intern Med. 2006;144:673-684.,CrCl30ml/min患者使用依诺肝素对比CrCl30ml/min者出血风险,CRF患者凝血酶生成时间和抗Xa因子活性的关系,随着肌酐清除率的下降，TGT延长,根据不同透析器通量确定剂量,高通,低通,透析器通量可以影响依诺肝素抗a