浆细胞肿瘤.ppt

1、浆细胞肿瘤,浆细胞肿瘤,浆细胞肿瘤为起源于B细胞的免疫球蛋白产生细胞异常聚集和增生的一组疾病。 浆细胞肿瘤的特征：产生单克隆的免疫球蛋白（IgG A D E M）或其多肽链的亚单位（轻链K 重链r ），而正常免疫球蛋白的下降。 浆细胞肿瘤包括：多发性骨髓瘤、孤立性骨的浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、巨球蛋白血症、重链病淀粉样变、意义未明的单克隆球蛋白血症。,恶性浆细胞疾病临床分类,恶性浆细胞病 限局性 弥漫性 孤立性骨髓瘤 *多发性骨髓瘤 髓外浆细胞瘤 浆细胞白血病 包括各种隐匿性骨髓瘤（Idolent myeloma） (Alexanian 1980),产生单克隆免疫球蛋白的其他病变,肿瘤：B细胞肿

2、瘤淋巴瘤、慢淋，实体瘤乳癌、结肠癌、前列腺癌。 其他：自家免疫性疾病冷凝素病、高球蛋白血 症、混合性冷球蛋白血症。 慢性炎症胶元病、病毒感染、药物过敏等。,骨髓瘤近十余年发展史（一）,19841986 首次报告同基因骨髓移植治疗MM。 19861996 大量研究评价大剂量化疗伴自体骨髓或外 周血移植治疗MM的疗效。 1996 随机研究指出大剂量化疗加骨髓移植可能优于标 准化疗，但无Meta-analysis。 1998 继续大剂量化疗加骨髓移植但未得出肯定结论。 13号染色体缺失是骨髓移植及其他治疗的一个 坏 的预后因素。新的研究发现强的松维持治疗可能 延长缓解，同样-IFN也显示延长缓解期的

3、效果。,骨髓瘤近十余年发展史（二）,1999 Thalidomide显示对复发及难治病例的抗肿瘤效 果，小量异基因移植可产生毒性小的移植物对骨 髓瘤的效果，法国随机研究说明二次自体骨髓移 植并不优于一次，长期追踪显示Aredia治疗二年 是有效的，骨放疗可有助于自体移植后完全缓解 时间。 2000 新的临床试验开始含Thalidomide长效阿霉素的 类似物，抗血管生成剂等。,多发性骨髓瘤的特点,含盖了肿瘤治疗的策略 抗肿瘤治疗；延长生存期；提高生活质量； 多学科协作 内科、放疗科、中医科、骨科协作的典范； 实体瘤与血液肿瘤的桥梁； 积极抗肿瘤治疗与姑息治疗的紧密结合； 并发症的处理是该病治疗

4、的核心 疼痛；骨损伤；免疫功能低下；多脏器损伤的处理；老年肿瘤的临床。,多发性骨髓瘤（MM）,定义 全身播散疾病； 浆细胞呈恶性克隆性增生： 破坏骨髓功能致贫血、出血；浆细胞肿瘤周围微环境产生的细胞因子诱发骨破坏、高血钙、软组织肿瘤；,骨髓瘤细胞分泌单克隆免疫球蛋白： 免疫功能低下、感染； 高粘滞综合征； 肾功能减退、淀粉样变； 晚期致骨髓衰竭，浆细胞白血病，脏器转移； “M”蛋白的量决定了肿瘤的负荷。,病因：不详 遗传、病毒、炎症、慢性抗原刺激、Cmyc Hras 癌基因的激活有关。 发病与流行病学：MM在全部肿瘤中占1%、占血液学肿瘤的10%。 中、日等国发病率低有报告为06/10万，欧美

5、为29/10万老年及男性高发。,发病机理,细胞起源 基因异常 原发染色体异位：疾病早期B细胞特殊的 DNA修饰机制造成双链DNA断裂点错误致染色体异位 继发性易位为疾病进展期出现复杂核型异常，异位,缺失,扩增,复制,MYC癌基因异常 13号染色体可能存在抑癌基因 RAS和FGFR3（酪氨酸激酶受体）突变激活 IL-6和IGF-1促肿瘤生长,骨髓的微环境 * 骨髓瘤细胞归巢 * 旁分泌因子、刺激瘤细胞生长 * 血管生成与浆细胞标记指数呈正相关 骨溶解机理,临床表现： 浆细胞倍增时间为2448小时，达109后减慢，可达26月，达31012进入晚期。,骨髓瘤相对器官和组织损伤,骨损伤,并非瘤细胞直接

6、侵润 破骨细胞激活因子有关（Osteoclast activating factor）包括IL-1、IL-6、TNF、LT * 陈健：用小鼠头顶骨体外培养建立了骨吸收（BRA） 活性的体外试验，MM患者骨髓有核细胞培养上清 骨吸收活性，伴IL-1及IL-6 * 侯健：大鼠顶骨分离并纯化成骨细胞，该细胞 上清可促IL-6依赖的杂交瘤细胞B6增殖，且被 IL-6单抗抑制,骨损伤的严重性,笔者随访77例期MM患者全组5年生存率为39.8%，无骨破坏者为80%、骨破坏严重者为20.6%。其中位生存期骨损伤轻者为69月，骨损伤严重者为29月。,骨痛,骨疼：462例MM患者骨疼为首要症状占70%，国外高达

7、90%。特点：开始一过性、轻微、短暂而局限。咳嗽，负重时加重，疼痛部位与病灶部位吻合，骨折时可呈放射性束带感。 骨折：可自发的发生也可活动后诱发。 骨折压迫神经可能发生对称性的神经炎，截瘫，脊髓神经根病，肌萎缩，和感觉障碍。 骨破坏好发部位：头颅椎体肋骨骨盆肢体,高血钙（一）,临床表现为恶心、纳差、呕吐、便秘、烦渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意识模糊或昏迷。,纠正钙（mmol/L）=0.02（40-白蛋白）+实测量 纠正钙（mg/dl）=血钙实测值+4-白蛋白 一旦看到患者出现与高血钙相关症状，则无论血钙水平均按严重病例处理.(轻度高钙 2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl;

8、中度高钙3.5mmol/L、14mg/dl;严重高钙3.75-4.5mmol/L、15-18mg/dl)。,高血钙（二）,高血钙（三）,高钙肾浓缩尿40006000ml血容积下降肾小管及小球滤过率下降钠利尿加重高血钙。,软组织肿物,15%患者产生浆细胞肿物多为骨破坏周围形成的软组织浸润，常为MM之特征。 部位：头、胸骨、锁骨多见、胸壁、锥体旁也可见。 形态：单发或多发，1cm10cm直径不等有压痛。,感染,287例MM患者院内感染发生率为27.87%，粒细胞缺乏组感染率为非缺乏组的4倍。 168例MM患者化疗诱发感染率：MP、VAD及M2方案分别为20.62%、69.23%和66.67%。 部

9、位：呼吸道、消化系、泌尿系。败血症少见。G-, G+菌，真菌多见。其他为阴沟杆菌、肺炎克雷白菌、大肠艾稀菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、白色念球菌等。,贫血,贫血为骨髓瘤症状的第23位。 苍白、疲劳无力、心悸、气短、水肿、生活质量明显下降（含日常生活、行走能力、工作、睡眠、情绪、社交、生活乐趣） 贫血原因：肾功能下降，骨髓受侵，红系受抑制，EPO水平，红系祖细胞对EPO反应迟钝。,出血,症状： 鼻衄 、皮肤瘀斑，终末期继发浆白可致大量出血。 出血原因为血小板低，异常“M”蛋白包裹血小板影响其功能。异常“M”蛋白聚集纤维蛋白元，凝血因子、以及凝血酶元造成凝血障碍；血粘度增加、血流不畅。,肾损害,

10、含骨髓瘤肾、肾小管功能障碍，淀粉样变、高钙血症、高尿酸、造影剂引起。 骨髓瘤肾（管型肾病）：肾小管管型形成与梗阻，导致肾衰。 急性肾衰：数日内少尿（400ml/d）或无尿（100ml/d）。BUN和Cr进行性高，酸中毒，高钾血症，低钠血症。不表现少尿无尿者预后好。,慢性肾衰：按肾功能损害程度分四期 代偿期：Ccr50%, Cr5mg/dl,淀粉样变、轻链沉积病与重链沉积病：表现为肾病综合征、大量蛋白尿（3.5g/24h）、高度浮肿，低白蛋白血症和高脂血症。 造影剂在脱水时与轻链结合引起肾小管梗阻致急性肾衰。,其他：肾侵犯少见；高尿酸可引起或加重原有肾损害；少数为膜殖增值性肾炎、间质性肾炎，需有

11、赖于肾穿刺活检诊断。,肾小管功能障碍： 范可尼综合症：低磷、骨质疏松、氨基酸尿、蛋白尿及未经别嘌呤醇治疗的低尿酸血症。,高粘滞综合症,眼底可见视网膜静脉呈袋状，可渗血和出血。 头昏、眼花、视力障碍、手足麻木、肾功能不全、严重可影响大脑功能而昏迷。,淀粉样变,MM患者6%15%伴免疫球蛋白轻链来源的淀粉样沉淀物AL(Amyloid deposits of immunoglobulin light chain originated proteins)它是一种非分枝纤维，直径7090A,含折叠性层状结构的特殊蛋白质。经刚果红染色和偏光显微镜检查呈特征性的苹果绿双折光物质。,该物质为存在巨噬细胞单核细

12、胞内的B-J蛋白经溶酶体内的蛋白裂解酶作用而形成。 蛋白通过毛细血管壁时，部分沉淀于管壁部分，部分弥漫到组织间隙，造成组织局部增生、肥大、萎缩，引起组织损伤和功能障碍。,表现,心脏：心大壁厚，功能障碍； 肾脏：肾病综合症； 呼吸系：单个结节，症状轻可手术，弥漫性 严重肺泡毛细血管阻塞，粘膜下淀粉样物质沉积致呼吸困难，气喘，而X线无异常； 消化系：巨舌、齿龈厚、食管肿胀、僵硬、出血、胃酸缺乏、VB12缺乏、腹泻、便秘、肝肿大； 神经系：感觉障碍，肢体运动障碍，痛温感障碍，神经痛，肌萎缩，CSF可见蛋白、IgG，神经元损伤； 皮肤：,多发性骨髓瘤的脏器侵润,已报告有甲状腺、淋巴结、肺、胸膜、心包、

13、肝、皮肤、睾丸、中枢神经系统。,骨髓瘤终末期,骨髓衰竭、白血病化、原因不明发烧、髓外浆细胞瘤。,实验室检查(一),1.免疫球蛋白测定的临床意义： 正常免疫球蛋白成份 轻链过剩： 重链:轻链合成速度：分别为18分和10分，: ：2 :1，过剩轻链分泌到细胞外，10%肾小管分解，80%巨噬细胞吞噬降解，10%尿排出。（正常人510g/ml）,骨髓瘤Ig特点： Ig均一，同型，同亚型，同基因组 快速合成Ig，重链，轻链分别需2.5分和1分 : 比值 或 2 :1 正常免疫球蛋白抑制,2.免疫球蛋白测定方法： 双环双扩散技术：发现单克隆Ig Ig定量： 区带电泳：测定各种蛋白组分 免疫电泳：鉴定抗原

14、免疫固定：鉴定低浓度M蛋白 免疫球蛋白定量：EIA或RIA法 尿轻链：加热，ELISA,实验室检查(二),血象：全血下降或轻度异常、红细胞自身凝集血沉快、红细胞缗钱状。 塗片找浆细胞。 骨髓：增生为主、瘤细胞灶性分布、形态、病理、流式细胞分析。,实验室检查(三),其他： 2微球蛋白、C反应蛋白、胆固醇、IL-1、IL-6、尿、钙、骨钙素、吡啶酚、脱氧吡啶酚、EPO。 X线：头颅侧位、脊柱正侧位、胸片、骨盆。 同位素、骨扫描。,浆细胞肿瘤诊断评估,病史、体检 血常规分类、血小板、血涂片 肌酐、尿素氮、电解质 血钙、白蛋白 免疫球蛋白测定 血清蛋白电泳、免疫固定、单克隆蛋白测定 24小时尿、电泳、

15、免疫固定、轻链测定 骨检查：脊柱、骨盆、头颅、肱骨、股骨 BM针吸活检：细胞学、免疫学、浆细胞标记指数 2m：C反应蛋白、LDH,诊断与鉴别诊断,国内诊断标准： * 血清有大量“M”蛋白：IgG25g/L、IgA10g/L、IgD2g/L、IgE2g/L、IgM10g/L或尿轻链0.2g/24h。 * 骨髓中浆细胞增多15%或组织活检有浆细胞的证据。 * 无其他原因的溶骨损害或广泛的骨质疏松。 具有上述三条中任何二顶可诊断。只有2、3二项属非分泌型。IgM型骨髓瘤除（1）+（2）外需具（3）方可诊断。,Durie和Salmon诊断标准：,主要指标： 活检证实浆细胞瘤 Bm中浆细胞30% IgG

16、3.5g/dL,IgA2.0/dl 尿轻链1.0/24h,次要指标： a Bm中浆细胞10-30% b M蛋白低于主要指标 c 溶骨损害 d 正常IgM50mg/dL IgA100mg/dIgG600mg/dl,具备以下改变之一可确诊：,多发性骨髓瘤分期(一),期 期 Hb100g/L Hb12mg/dL X线：正常或孤立病损 X线：进行性溶骨 IgG70g/L IgA50g/L 轻链12g/24h,多发性骨髓瘤分期(二),期：介于及期之间： 亚期：A 正常肾功能 Cr2mg/dL(176.8mol/L) BUN10.71mmol.,多发性骨髓瘤的分类,多发性骨髓瘤的分类,分型：,分泌型骨髓瘤

17、：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、轻链。 非分泌型骨髓瘤：不分泌型、不产生型、约占有1%。 冒烟型骨髓瘤：（SmoderingMM）“M”蛋白30g/L.Bm中浆细胞10%，无贫血、肾功能正常、血钙正常、骨病变无临床表现。尿中可有少许“M”蛋白，Ig常减少，Bm可有成堆浆细胞，但浆细胞标记指数低，可发展成MM。,浆细胞白血病：外周血浆细胞20%。计数2109/L原发继发=64。（原发者年轻、肝脾淋巴结肿大，血小板增多，骨病变少见。“M”低，细胞遗传学异常多见。继发者占骨髓瘤经末期的1-2%。,骨硬化型骨髓瘤（Osteorclerotic mgeloma）(Poems综合征)： 多发性神

18、经病变、器官肿大、肝多肿大、运动障碍的慢性炎性脱髓鞘性多发神经病变、视神经乳头水肿多、颅神经一般正常。植物神经正常、皮肤色素沉着、男性乳房肿大、睾丸萎缩、杵状指趾、足水肿。偶见胸腹水、骨髓中浆细胞5%，少见高血钙及肾功能不全、IgA及入链多见，多由于病变骨的病理而诊断。,鉴别诊断： 转移癌 甲亢 原发性巨球蛋白血症 反应性浆细胞增多症 髓外浆细胞瘤 孤立性骨的浆细胞瘤,治疗(一),治疗原则： 对进展期疾病进行治疗 综合治疗：强调并发症的处理 病期晚 姑息治疗 维持治疗的态度：因人而异,治疗(二),并发症状的治疗： 骨疼：化疗；双磷酸盐类药物骨膦、博宁、 阿克达； 三阶梯止痛；局部放疗；骨科处理

19、； 贫血及出血：EPO；雄激素；新鲜血。 感染：早期发现感染源、抗菌素足量、静脉、广谱,帕米磷酸二钠治疗进展骨髓瘤骨破坏观察,88个中心，377例期多发性骨髓瘤随机对照研究观察帕米磷酸二钠治疗骨髓瘤患者骨破坏的疗效二组化疗方案相同，研究组用Aredia 90mg静点，四周重复，共21周期。 观察指标：病理骨折，骨的手术或放疗，脊髓压迫伴脊柱压缩骨折，高血钙。,帕米磷酸二钠治疗进展骨髓瘤骨破坏观察,结果： 骨事件发生率 病理骨折 骨照射 12周 28% 11% 16% 21周 38% 16% 19% 12周 44% 22% 29% 21周 51% 27% 32%,治疗组,对照组,P=0.01,P

20、=0.015,P=0.002,P=0.005,P=0.004,P=0.003,治疗(三),并发症状的治疗： 高钙血症：高钙血症诊断时注意症状比绝对钙水平重要; 测纠正钙;注意容量状态及肾功能；除外其他 因素;纠正脱水、盐水为主、抗肿瘤治疗。 药物治疗利尿、皮质激素、降钙素、双磷酸盐 肾功能不全：去诱因 化疗 纠肾衰 高尿酸血症：补液、碱化尿液、别嘌呤醇 高粘滞血症：化疗、血浆置换800-1200ml/1-2日,化疗（一）,单药： CTX 400mg IV d1-d450-100mg P.O CTX 1.2-1.6g IV 1/3W Melphalan 8-10mg/天 5-7天 2mg/天 8

21、-12mg/d d1-d41/4W,化疗（二）,联合化疗 M2.melphalan 6-12mg/d.口服4-7天（最高50mg） BUNU 62.5mg IV by d-p d1 CTX 600-800mg IV冲 d1 Prednisone 60-100mg P.O d1-d21每周递减 VCR 1-2mg IV d21 35天一疗程。 MP：M：6mg/m2 d1-d4 P：60mg/m2 d1-d4,化疗（三）,联合化疗 Vmcp-VBAP. 二方案交替使用。每方案用三周期。 VCR 1mg IV d1 VCR 1mg IV d1 Melphoalen 5.5mg/m2 po d1-d

22、4 ADM 30mg/m2 IV d1 CTX 11Omg/m2 po d1-d4 BCUN 30mg/m2 IV点 d1 Prednisone 60mg/m2po d1-d4 Prednisone 60mg/m2 po d1-d4,DVd方案(脂质体阿霉素 Pegylated liposoma doxorubicin.Doxil/caelye),Doxil 40 mg I.V d1 VCR 1.4 mg/m2(不超过2mg) I.V d1 Dexamethasone 40 mg p.o d1-d4,DVd与VAd治疗初治MM患者多中心随机研究,DVd VAd 例数 175 198 OR 44

23、% 39% 疗后移植 36% 34% 成功移植 93% 93% 30/40粒缺 8% 23% 手足综合征 25% 1% 脱发 20% 44% ASCO 2004,化疗（四）,难治性骨髓瘤： * VAD VCR 0.4mg/d IV点 d1-d4 ADM 9mg/M2 IV点 d1-d4 DF 40mg/m2 P.O. d1-d4. D9-d11. D17-d20 * VAD+Verapamil. Verapanil 5mg先冲，后每点滴中加15mg。 * CTX 6O0mg/m2 IV d1-d4. 1/4W * Toniposide.DF.CTX VM26 30mg/m2 IV点 d1-d2

24、或 d1-d3 CTX 2Oomg/m2 IV d1-d7或d1.3.5.7 DF 40mg IV d1-d7 * 甲基强地松龙 2.0/次 3次/周 4-6周,附1 难治性骨髓瘤,原发耐药：1.尽管治疗仍进展。 2.开始稳定但总不能达到客观反应，最后进展。 继发耐药或复发：开始有反应，继之复发或停药复发。 难治性骨髓瘤治疗方案： VAD方案: VCR 0.4mg/d 静点 d1-d4 (Barlogie 1984) ADM 9mg/m2.d. 静点 d1-d4 DXM 40mg p.o. d1-d4 1/28-35d d 9-12, d 17-20, 初治有效率82%，难治性为53%，复发者

25、43%。,DVd+Thalidomide治疗MM,DVd+Thalidomide治疗MM,加上Thalidomide后Rajkumar报告深静脉血栓发生率为12%（6/50）Weber则报告为25%（6/24）含一例肺栓塞致死（尽管已用小剂量的Wafarin。 以后有人报告16例用小剂量华法林未发生血栓缺乏循证资料,附2 NCI发展了VAD为CEVAD CTX 1000mg/m2 I.V. d6 Etoposide 50mg/m2.d1 CI.V. d1-d4 VCR 0.4mg/d CI.V. d1-d4 ADM 9mg/m2/d. d1-d4 DXM 40mg p.o. d1-d4 其他：

26、大剂量 DXM. Methyprednosolone. CTX 200mg 隔日等。,附3 VCD方案: Vm26 30mg/m2 d1-d3 本组 1997 CTX 200mg/m2 d1, d3, d5, DXM 10-20mg/d d1-d7 1/28 25例：RR 76% （难治与复发性） M2变异 (Finnish Laukemia Group) VCR 0.03mg/kg I.V. d1 CTX 10mg/kg I.V. d1 Lomustine 40mg p.o. d1 1/35 Melphalan 0.25mg/kg p.o. d1-d4 Methglprednisolone

27、0.8mg/kg p.o. d1-d7 80例难治性MM，停药复发者反应率为92%，维持治疗中复发者为34%。,附4 烷化剂治疗MM的中数生存期,联合化疗与MP方案比较优劣多发性骨髓瘤患者6633例，来自27个随机试验比较,CCT与MP之优劣： 结论 * 反应率 CCT 60.0% Mp53.2% (p0.0001) * 死亡率 CCT 组降低1.5%的死亡率（p=0.6） * 二组方案不同但从剂量强度比较未显示优劣 * 未能证实高危病人能从CCT中受益,最初MM的诱导方案,大剂量Dex 优点：门诊使用简单，有效 缺点：皮质素的作用 Thalidomide-Dex 优点：门诊用药，Dex可减量

28、 可能比Dex反应率高 做为移植前诱导安全（早期报告） 缺点：抗凝问题 其他相关并发症、便秘、嗜睡、末梢神经病变 肾静脉血栓,VAD or DVd,优点：1.可门诊使用尤其DVd 2.比MP作用快，尤其需要快速减少负荷时 3.移植前诱导方法安全 缺陷：1.脂质体Adm诱导心毒性低，但心功差者 仍需避免 2.生存期不优于MP,Mp,优点：门诊方便使用 缺陷：1.损伤干细胞，有自体移植者不用 2.干细胞损伤，增加了骨髓抑制和续发 白血病之可能 3.比VAD作用慢,干扰素治疗多发性骨髓瘤疗效,IFN-2b:单药 2mu/d ORR 14-36% IFN-2b诱导治疗 1400例随机分二组：IFN2b

29、+化疗组比单一化疗组无病存 活延长4.5月，总生存期延长5.8月 1518例随机分二组：A:IFN+化疗组 B：化疗组 反应率A：58.8% B：49.3% 无病进展 A22月.B18月. 总生存：A37月.B31月. IFN-2b 维持治疗 923例随机分二组：A：IFN2b. B ：对照. 无病进展期：A：19月. B：12月. 整体生存期：A：40月. B：34月.,干扰素治疗：疗程36月 高危、耐药者合并使用， 有条件可常规合 并化疗用。 有复发倾向者化疗间歇期使用，适长平台 期（Plateau Phase）。,大剂量化疗与自体造血干细胞移植,法国200例初治骨髓瘤患者，年龄65岁，随

30、机对照试验 方案 缓解率 5年生存率 5年无病生存 HDT/Auto-BMT 81% 52% 12% HDT 57% 28% 10% 自体骨髓移植+化疗优于单一大剂量化疗 难治性向初治过渡,异基因BMT与自体造血干细胞之比较,欧洲血及骨髓移植组：多中心前瞻随机匹配临床试验 例数 方案 中位年龄 中位生存期 移植死亡率 （岁） （月） （%） 189 Allo-BMT 43 18 41 189 ASCT 49 34 13 ASCT适于化疗有效者、IgG、病期、46岁 Allo-BMT：不存在肿瘤细胞污染；有移植物抗骨髓瘤效应。但MM患者年龄大，供者10%；治疗相关死亡率达2050%,目前动态,不

31、清除骨髓移植（non-myeloablative trasplant）：足够的免疫抑制保证供体植入，继之是移植物抗肿瘤效应。 单次或二次移植之比较：意、德、法、芬兰。,Thalidomide（酞胺哌啶酮，反应仃）治疗多发性骨髓瘤,药物开发： 20世纪50年代上市的镇静药，因致畸毒性停用。 1994年发现致畸原因：抑制胎儿发育过程肢芽的血管生成。 期临床12例激素耐药的前列腺癌PSA下降，1例Kaposi肉瘤用药后明显消退，外周血病毒DNA消失，11例结直肠癌CPT11 300-350mg/m2+反应仃400mg/d3程 10例有效 CR 2 PR 2。,机理：,通过自由基介导的DNA氧化损伤直

32、接抑制MM细胞。 调节细胞粘附分子（纤维连接素、血管粘附分子）等抑制肿瘤细胞生长。 下调IL-6、IL-1、TNF、IL-10、Gm-CSF等 抑制血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞生长因子的活性，抑制新生血管生成。 调节免疫促进IL-2、TNFr分泌，增强CD8+T细胞，NK细胞活性。,用法,Thalidomide 200mg qN 4W评价，有效、稳定、继服，进展加量200mg/周，第8周再评价，有效继服或减到最小副作用的量观察，稳定继服，进展加服地塞米松或停药。,疗效,作者 病期 剂量 例数 反应率 Weber 惰性MM 200-600mg/d 26例 35% Rajkumar 惰性MM

33、200-800mg/d 16例 38% Barlogie 进展期 200-800mg/d 169例 14%（CR+PR） 36%M蛋白 25%以上 Rajkumar 干细胞移植 200-800mg/d 84例 32% 失败者,不良反应：,镇静、嗜睡、皮疹、脱屑、皮肤干燥、瘙痒、末梢神经炎、便秘、乏力、口干、头痛、头昏、直立性低血压、震颤、心率缓慢、甲低、深静脉血栓、皮肤坏死溶解、高血糖、低血糖、肝酶高、月经不规律等。,蛋白酶体抑制物（Velcode ,ps-341,Bortezomib),作用： 直接抑制MM细胞 诱发耐药的MM细胞凋亡 克服IL-6对MM细胞的保护 减少MM细胞和骨髓基质细胞

34、的粘附 加强地塞米松的抗肿瘤作用 提高抗肿瘤药物（5Fu Taxol, Dop, ADM, CPT-11)的效果,蛋白酶体抑制物（Proteosome inhibitor,ps-341,Bortezomib),用法 PS-34 1.3mg/m2 静脉d1, d4, d8, d11每3周重复 不良反应：恶心、疲劳、腹泻、周围神经病变，血小板减少,PS-341与DEX治疗复发性骨髓瘤期随机研究 ASCO.2004,A. Bortezomib（327例）1.3mg/m2 I .V d1, 4, 8, 11 1/3w8Cyc1.3mg/m2 I .V d1, 8, 15, 22， 1/5w 3Cyc

35、B. Dxm（330例）40mg po d1-4, 9-12, 17-20 1/5w 4Cyc 40mg po ,d1-4/28天 3Cyc,PS-341与DEX治疗复发性骨髓瘤期随机研究 ASCO.2004,砷剂：As2O3,美国FDA已批准As2O3治疗APL同时对MM、淋巴瘤、肝癌等实体瘤做期临床 作用： * As2O3诱导骨髓瘤细胞凋亡 * 作用于骨髓瘤微环境，抑制由MM细胞黏附 所诱导的IL-6和VEGF分泌，阻断MM细胞黏 附于BMSLs后的增值作用,砷剂：As2O3,用法： As2O3 0.15mg/kg.d. 静脉输注 持续2小时 治疗3060天 观察疗效 现于临床观察中 不良反应：白细胞下降、高白细胞血症、胃肠不适、疲劳、高血糖、神经病变、QT延长、肝损伤,多发性骨髓瘤预后不良因素,2m 高令 原