青霉素的生产.ppt

1、,青霉素的生产,目 录,一、什么是青霉素,青霉素（Benzylpenicillin /Penicillin）： 又被称为青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素类抗生素是-内酰胺类中一大类抗生素的总称。,结构式,青霉素是抗菌素的一种是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。,青霉素它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏 抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。,青霉素分为片剂，滴眼剂和注射剂 注射分为肌注和静脉滴注 注：青霉素钾盐不能静脉推注，可以静脉滴注,青霉素的发现,早在唐朝时，长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的

2、手指上来帮助伤口愈合，就是因为绿毛产生的物质（青霉素素菌）有杀菌的作用，也就是人们最早发现并使用青霉素。 1928年，弗莱明意外发现青霉素,青霉素的发现,1939年弗莱明将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家钱恩。 弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体，并于1940年左右进行临床试验,美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。到了1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。当时英国和美国正在和纳粹德国交战。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。到1944年，药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参

3、战的盟军士兵。,1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。,二、青霉素的作用机制,青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。,三、青霉素的应用,青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。青霉素适用于敏感细菌所致各种感染，如脓肿、菌血症、

4、肺炎和心内膜炎等。,青霉素使用的注意事项,(1) 在使用口服青霉素前，患者一定要回顾用药史，搞清自己是否有此类药物过敏史，凡有青霉素、青霉胺类过敏史者，禁用口服青霉素制剂；使用口服青霉素类制剂，必须做皮肤试验，试验阳性者禁用： (2) 对青霉素过敏的人应用头孢菌素(先锋霉素)时，临床过敏反应发生率达5-7名。因此对青霉素类药物有过敏性休克史者，不宜使用某些头孢类药物：,青霉素使用的注意事项,(3) 患者在医疗机构中服用青霉素类药品后，应就地观察15min，无不良反应方可离开： (4) 使用的青霉素类药物在更换品种、生产厂家及批号后要重新做皮试：肾功能减退者或老年患者在大量使用青霉素类药物后容易

5、出现幻觉、肌肉阵发性痉挛及癫痫样症状。所以，此类患者应慎重，要特别注意剂量问题。 (5) 青霉素类药物不能与磺胺类、四环素类药物合用，因为后两者会降低青霉素的效果。,四、青霉素的生产,1、米孢子的制备： 将砂土保藏的菌种孢子用甘油、 葡萄糖， 蛋白胨组成的培养基进行斜面 培养， 经传代活化。 最适生长温度在2 5 2 6， 培养6 8 天， 得单菌落， 再传 斜面 培养7 天， 得斜面孢子。 移植到优质小米或大米固体培养基上。 生长7 天， 2 5 制得小米孢子。 每批孢子必需进行严格摇瓶试验 测定效价及杂菌情况,2、种子的制备：,三级发酵罐： 生产罐。,发酵流程图,3、培养基的成分,4.发酵

6、条件的控制,1）碳源： 葡萄糖是容易利用的碳源， 有利于菌体 的生长； 乳糖是青霉素生物合成最好的碳源。 在发酵初期利用氧化速率快的葡萄糖使青霉素大量、 迅 速、 强壮地繁殖菌丝体； 当葡萄糖耗尽时青霉菌进人发酵后期 ，时利用氧化缓慢的乳糖， 使发酵液 p H较稳定， 避免速效碳源的分 解产物阻遏作用， 有利于青霉菌大量、 持久地分泌青霉素。,2） 氮源。玉米浆是青霉素发酵最好的氮源， 因为玉米浆含有 多种氨基酸以及青霉素生物合成的 前体苯乙酸及其衍生物。由于玉米浆的质量难以控制， 也可选用 便于保藏和质量稳定的花生饼粉或棉籽饼粉来代替。,3）基质浓度：在分批发酵中， 常常因为前期基质量浓度过

7、高， 对生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长产生抑制， 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成， 为了避免 这一现象， 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法， 即对容易 产生阻遏 、 抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最 适浓度。,4）pH的控制,5）控温,青霉菌生长的适宜温度为 3 0 青霉素分泌的适宜温度是 2 0 左右 通常采用分段变温控制法 ， 使温 度适合不同阶段的需要。 6）消沫 发酵过程泡沫较多， 需补入消沫剂。 天然油脂： 玉米油； 化学消沫剂： 泡敌。,7）溶氧在线控制,5 青霉素的提炼工艺过程,1 ）过滤：青霉素发酵液过滤宜采用鼓式真空过滤器 2 ）萃取： 青霉素的提取采用溶媒萃取法。 3 ）脱色：萃取液中加活性炭进行色、 过 滤。 4 ）结晶：萃取液一般通过结晶提纯。 青霉素钾盐在醋酸丁酯中溶解度很小， 在二次丁酯萃取液中加入醋酸