药物基因组学

1、综述了药物相关基因的分类、药物基因组学的研究方法、基因芯片技术在药物基因组学中的应用以及药物基因组学的研究和应用进展。1.药物基因组学是研究基因序列多态性与药效多样性之间关系的科学，即基因及其突变体与药效之间的关系。总之，在分子水平上，个体对药物的反应是不同的(人们通常称之为“个体差异”)。这一概念早已为人所知，但近年来药物基因组学的研究给人们留下了深刻的印象。药物基因组学可以说是基因功能主义和分子药理学的有机结合。概述，药物基因组学不同于一般意义上的遗传学家。它的主要目的不是发现人类基因组基因，而是利用已知的基因理论相对简单地改善对病人的治疗。也可以说，药物基因组学旨在药物疗效和安全性，研究

2、各种基因变异与药物疗效和安全性之间的关系。概述，基因工程药物是对某些疾病具有预防和治疗作用的蛋白质，然后将控制蛋白质合成过程的基因取出，并在基因重组后，将基因植入可大量产生的受体细胞中，使其可在受体细胞中持续繁殖并产生可大规模预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因工程药物。2.药物基因组学早在20世纪50年代就诞生了。人们发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，而这些差异是由基因多态性引起的。基因组中每100个碱基中就有一个出现变异，但是这种差异直到20世纪80年代才被引入药物遗传学。此后，许多具有遗传多态性的酶被发现，药物基因组学在此基础上得以建立。概述，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除和作用

3、等个体差异的基因特征是一个新课题，即决定药物行为和敏感性的所有基因。本文主要阐述了药物代谢、药物转运、药物靶分子基因多态性与药物疗效和不良反应的关系，并在此基础上开发新药或新的用药方法。1997年6月28日，巴黎金赛科尔伯特实验室(Colbert Laboratory of Kinsey，Paris)宣布成立世界上第一家研究药物基因组学的独特基因和制药公司，此后已有数十家公司涉足这一领域。目前，药物基因组学的研究领域包括：概述、实验室和/或公司研究领域1。艾维奥斯科学集团年龄相关基因及其作用(西雅图，华盛顿州)2。Avitech诊断酶基因突变检测方法(马尔文，宾夕法尼亚州)。3.欧洲医学，药物

4、效应和遗传学之间的关系(瑞典乌普萨拉)4。双子研究有限公司根据表型发现新基因，双胞胎(英国剑桥)研究5。基因组遗传多态性相关，发现了同源的Pharaceeuticals，Inc基因，乳腺癌基因，血管损伤基因等。概述、实验室和(或)公司研究领域6。基因组疗法人类高分辨率基因多态性数据库作物，(沃尔瑟姆，马萨诸塞州)7。黄金和塞特加德密度，等位基因图，60，000标记8。Variatics，Inc .的基于杂合缺失的抗癌疗法，(冈比亚)抗癌药物基因组学9。Lion Bioscience，AG的个人基因序列鉴定靶向药物，(Aeidelberg，德国)分析软件，不同条件下的表达数据10。泽尼卡人类基因

5、多态性分析11。史密斯金比彻姆诊断和药物基因组学试剂盒，人类基因图谱，概述，实验室和/或公司研究领域12。Guragen整合基因和药物基因组学13的平台多样性分析。绿帘石生物技术14的基因多态性分析。六基因单核苷酸多态性分析。让桑制药线粒体基因多样性分析16。千禧预防医学公司在药物基因组学17中使用了单核苷酸。新软体动物中枢神经系统疾病图18。线粒体线粒体基因分析19。基于核苷酸研究的罗赛塔药理学试剂盒20。红杉疗法高通量基因型、药物相关基因的分类，药物从进入体内到发挥作用直至被淘汰，是一个复杂的过程。这一过程中的任何一个环节出现问题都可能导致各种药物效应的异常。药物作用的差异可以是药代动力学

6、或药效学的差异。药物相关基因的分类，药代动力学指的是将药物运送到或从介导药物作用和/或毒性的关键分子位点移除药物的差异。这些过程中涉及的分子包括药物代谢酶(如细胞色素P450酶超家族成员)和细胞中介导药物摄入和排出的药物转运分子。药物相关基因的分类，药效学差异是指相同数量的药物被转运到分子位点，但出现不同的药物效应。这反映了药物功效的靶分子的功能差异，或各种药物和分子靶之间相互作用的广泛病理生理学差异。药物相关基因的分类，根据目前的认识，药物相关基因大致可以分为四类：1)药物代谢相关酶类2)药物结合相关受体3)药物转运相关膜通道4)信号转导相关蛋白的编码基因和药物相关基因的分类1。药物代谢相关

7、基因细胞色素P450酶(CYP)是一个大型酶系统。它含有大量与药物代谢相关的酶，也是药物代谢的主要酶系统。在细胞色素P450亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物都有非常重要的作用。对于作用于神经系统或需要通过血脑屏障的亲脂性药物，肾脏的排泄方式仅为分泌，且分泌量很小。药物相关基因的分类，使细胞色素P450的代谢尤为重要，而非功能性等位基因的纯合携带者不能代谢和分泌许多药物，如异喹酯、美托洛尔、去甲替林、普罗帕酮等。这些病人不能正常代谢这些药物，所以他们对这些药物非常敏感。这种基因型的发生率在不同的种族之间差异很大。例如，日本人的发病率约为1%，而尼日利亚人的发病率为5%

8、。这需要在临床用药中特别注意药物的剂量。根据药物相关基因的分类，CYP2C19基因缺陷患者对苯妥英和环己烯巴比妥等药物高度敏感。发现基因外显子1单碱基突变可导致功能丧失。目前，它已被制成相应的生物芯片，但尚未投入临床应用。，药物相关基因的分类，1例深静脉血栓患者接受华法林(5mg/天)治疗1周后，出现颅内出血。患者使用的华法林为外消旋物，其活性对映体S-华法林的消除几乎仅限于CYP2C9介导的氧化。很明显，CYP2C9的变异将削弱其催化能力，并且只有少数变异的纯合个体显示S-华法林的血药浓度显著增加。因此，标准剂量下CYP2C9变异的个体通常显示华法林抗凝效果显著增加。该病例说明了以下“高风险

9、药代动力学”的概念：当具有相似有效浓度和毒性浓度的药物通过单一方式消除时，这种方式的遗传变异将导致药物清除率、血液药物浓度和效果的巨大(有时几个数量级)变化。这种高风险的药代动力学也是药物-药物相互作用导致药效发生巨大变化的基础，如奎尼丁加地高辛或特非那定加酮康唑。药物相关基因的分类，另一个具有CYP2C19基因多态性影响临床疗效的药物的例子是质子泵抑制剂。质子泵抑制剂如奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑被P450酶代谢，主要通过S-苯妥英4-羟化酶(CYP2C19)，部分通过CYP3A4。因此，CYP2C19的遗传多态性将影响质子泵抑制剂的药代动力学，从而影响后者治疗酸相关疾病的临床疗效。根据药物

10、相关基因的分类，CYP2C19可分为两种类型：代谢不良型和广泛代谢型。高加索人和非裔美国人的PM基因型约为3%5%，亚洲人的PM基因型为120%，其中中国人为15%，日本人为19#%，韩国人为13%，远高于高加索人。最基本的PM基因型是CYP2C19 (CYP2C19m1)第5外显子的单碱基突变，第4外显子的另一个突变(CYP2C19m2)可能只出现在亚洲人。根据CYP2C19的基因型分析，PM有三种基因型，即m1/m1、m2/m2或m1/m2。EM包括两种基因型，纯合型和杂合型。对健康志愿者的研究表明，CYP2C19是奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑的代谢酶，其基因多态性对它们的影响程

11、度为奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑。质子泵抑制剂在小剂量时对肺炎患者的疗效优于对肺炎患者的疗效。对于巯基嘌呤，一种治疗白血病的药物，大多数人可以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶(PTMT)的作用快速代谢它，因此经常需要使用较高的剂量。这种药物在一些患者体内代谢缓慢，因此应相对减少其用量以减少其毒性作用。在其他患者中，这种药物的代谢率很低，即使小剂量用于治疗类风湿性关节炎或白血病，也会引起致命的粒细胞缺乏症。研究表明，在TPMT至少有四种等位基因变异，这导致药物代谢的多态性。如果在治疗前检测药物代谢类型，确定剂量无疑具有重要意义。药物相关基因分类，药物代谢酶相关基因和药物反应药物基因多态性

12、报告1。华法林2的CYP2C9功能差的等位基因增强了抗凝作用。氯沙坦和厄贝沙坦3的CYP2C9功能差的等位基因可增强降压效果。美托洛尔，噻吗洛尔CYP2D6的弱代谢显示了较弱的普罗帕酮的阻断作用。4.质子泵CYP2C19如奥美拉唑的代谢加快，且存在许多差异，且抑制剂的疗效发生变化。药物相关基因的分类，药物代谢酶相关基因和药物反应基因的多态性报告5。巯基嘌呤(6MP)双氧脱氢酶6的毒性增加。巯基嘌呤(6MP)胸腺嘧啶甲基对骨髓的毒性，肝损伤转移酶7。降脂药物对肝脏脂肪酶8的不同降脂作用。普鲁卡因胺NAT2有更大的药物诱发疤痕风险。药物相关基因的分类，2药物受体相关基因变异与药物作用之间存在关系。

13、鸦片受体是阿片类药物的主要作用位点，研究表明，鸦片受体基因的118位点存在多态性，变异发生率约为10。这种多态性在不同种族间有很大差异。突变阿片受体蛋白与-内啡肽的结合能力是天然受体的3倍。药物相关基因的分类，不难想象，除了受体基因本身的突变外，受体碱基调节位点的多态性在应激、疼痛耐受和药物成瘾中起着重要作用。药物相关基因分类，临床医生发现一名46岁的美国男性在非洲血压为170毫微克/120毫微克，在接受了一周的雷诺普利治疗后，表明ACEI药物不适合作为美国高血压患者在非洲的首选。这是一个在选择现代医疗方案时如何利用种族背景的例子。毫不奇怪，非洲的美国高血压患者对ACEI没有反应。然而，这不是

14、一个严格的规则。更准确地说，非裔美国高血压患者对ACEI的疗效不如白人。药物相关基因的分类以及民族因素是否可以或必须用于现代基因组学研究已经成为争论的焦点。对决定高血压发病机制及其对药物治疗反应的遗传因素的深入理解似乎解决了这个问题。人们可以根据不同种族之间特定多态性频率的差异来选择治疗方法，而不仅仅是根据种族。药物相关基因分类，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是一种常用的保健药物。如果患者血管紧张素转换酶基因第16内含子有缺失突变，血管紧张素转换酶基因的转化活性明显强于插入突变。另一项研究表明，如果患者插入血管紧张素转换酶等位基因，对依那普利有6个月的良好效果，但如果存在杂合缺失突变等位基

15、因，则对药物几乎没有反应。哮喘是由许多因素引起的。通过5-脂氧合酶(ALOX-5)的临床治疗是根据患者对ALOX-5的反应判断哮喘是否为白三烯依赖性。Silverman等人发现了ALOX-5基因启动子区的多态性，并认为这种多态性与体外报道的基因转录有关。药物相关基因的分类，Drazen等人发现这些序列的变异可以减缓基础因子的转录并减少ALOX-5基因的表达产物，从而使患者对相应的治疗不敏感。这种情况表明，受体基因的启动子与药物的治疗反应之间有着重要的关系。药物相关基因的分类、药物受体相关基因变异和药物反应药物基因相关报告受体阻滞剂1和2改变肾脏心率减慢、腺素受体或血压降低程度、雌激素受体和高密度脂蛋白升高程度在雌激素治疗期间是不同的。降压药AT1受体与降压效果有关。苯二氮卓类多巴