病毒性肝炎研究进展.ppt

1、病毒性肝炎研究进展，复旦大学附属华山医院传染科，石，全球慢性乙型肝炎病毒感染分布，全球第九大死因3.5亿慢性携带者，75%的慢性乙型肝炎病毒携带者是亚洲人，HBeG阳性的发病率在亚洲HBsAg携带者中，在亚洲，50%的HBeG阳性慢性乙型肝炎患者有丙肝前期区域变异，19%，21%，16%，印度，中国大陆，日本，11%通常是围产期或早期同时感染了其他嗜肝病毒。亚太地区慢性乙型肝炎病毒感染的特点，慢性乙型肝炎病毒感染的自然史，急性感染，慢性携带和缓解，30-50岁，慢性乙型肝炎，稳定，进展，肝硬化，代偿性肝硬化，肝癌，死亡，改编自feitelson，lab invest 1994，失代偿性肝硬化(

2、死亡)，冰山病高发区出生的人，同性恋者，吸毒者，血液透析患者，HIV感染患者，孕妇，有家族史的家庭成员，与乙型肝炎患者有性接触，HBV血清标志物的发生率在上述出生于高发地区的人群13 70-85同性恋患者6 35-80吸毒者7 60-80血液透析患者3-10 20-80艾滋病病毒感染者8-11 89-90孕妇0.4-1.5有家族史的家庭成员和与乙肝患者有性接触的人3-6 30-60，HBV感染的定义和诊断标准的共识，明确的含义，1。慢性乙型肝炎： HBV持续感染可引起肝脏慢性坏死和炎症，可分为慢性乙型肝炎的eAg和eAg-。2.携带状态： HBV病毒的非活性乙型肝炎表面抗原感染在肝脏中持续存在

3、，没有明显的进行性坏死和炎症。3.缓解HBV :活动性病毒感染和疾病没有病毒学、生物化学或组织学基础。4.乙型肝炎急性恶化或复发，谷丙转氨酶间歇性升高，比正常上限高10倍，比基线高2倍。5.乙型肝炎：的再活化最初被认为是静止的携带乙型肝炎表面抗原的状态，或者是在乙型肝炎缓解的患者的肝脏中再次出现活动性坏死和炎症。前HBeG患者的HBeG清除率为：HBeG血清转换率： HBeAg丢失和抗HBe发生在以前的HBeG和抗HBE患者中。血清HBV脱氧核糖核酸减少到105拷贝/毫升。8，HBeG逆转：HBeG在以前的HBeG-和抗-HBe患者中重新出现，诊断标准，慢性乙型肝炎： 1。乙肝表面抗原6月2日

4、。血清HBV DNA 105拷贝/毫升3。谷丙转氨酶/谷草转氨酶水平持续或间歇性升高。肝脏活检显示慢性肝炎(坏死和炎症评分为4分)，乙肝表面抗原携带状态为： 1。乙肝表面抗原6月2日。HBeG-，抗HBe 3。血清HBV DNA 105拷贝/毫升4。谷丙转氨酶/谷草转氨酶水平继续正常5。肝活检证实无明显肝炎(坏死和炎症评分4分)，缓解乙肝：1分。有急性或慢性乙型肝炎或抗-HBc-抗-HBs 2病史。乙肝表面抗原-3。血清HBV基因-4。谷丙转氨酶正常。慢性HBV感染有三种血清学类型，模式1。在亚洲和太平洋地区，至少50%的慢性HBV感染是围产期感染，长期伴有HBeAg，大多数患者一般没有血清学

5、转化。模式2，1。在围产期感染人群中，大多数HBeAg患者血清HBV DNA水平较高。然而，谷丙转氨酶是正常的。2.这些人被认为处于“免疫耐受期”。3.许多患者发展为乙型肝炎表面抗原慢性乙型肝炎，并伴有谷丙转氨酶升高。4.在亚洲、撒哈拉非洲、阿拉斯加和地中海国家，HBV病毒的传播主要是由于人与人之间的密切接触，围产期感染很少。这些组中大多数HBeAg儿童的谷丙转氨酶正常。将血清转化为抗HBe很容易。模式3，1。这在成年人感染HBV病毒时更常见。2.与模式2相似，它在性传播是主要因素的发展中国家最为常见。对于不需要治疗的HBV感染者的随访建议，HBeAg，HBV脱氧核糖核酸a105拷贝/毫升，但

6、正常alt为：alt次/3-6m，如果ALT为1-2xuln，检查ALT1次/1-3m，如果ALT1-2xULN达到3-6m，HBeAg，HBV脱氧核糖核酸a105拷贝/ml，需要进行肝脏活检和治疗。在这些人群中，在HCC不活跃的乙型肝炎表面抗原携带者应接受ALT 1次/6-12m筛查(如果ALT1-2xULN)，检查血清HBV DNA水平并排除其他肝病。在这些人群中，应考虑筛查HCC和预防HBV感染，并应咨询携带者如何预防HBV传播。那些与携带者有性接触或家庭接触的人应该接受HBV检测(乙肝表面抗原和抗乙肝病毒)。如果呈阴性，他们应该接种乙肝疫苗。HBV感染母亲的新生儿应该接受HBIG，出生

7、时接受乙肝疫苗，并全程接种疫苗。HBV感染的高危人群，如乙型肝炎表面抗原母亲的新生儿、卫生保健工作者和血液透析患者，应进行疫苗反应测试。新生儿：医护人员3月至9月：血液透析患者1月至6月：每年1次，慢性乙型肝炎的治疗，关键问题，治疗过程，治疗目标，临床反应评估的标准化，治疗反应的定义，提供优化的治疗方案，抗病毒治疗反应的定义，反应类型指数，生化反应(BR) ALT下降至正常病毒学反应(VR)，血清HBV DNA下降至105拷贝/毫升，HBeAg消失(HR)，组织学总活性下降2分，完全反应(CR)，生化反应，病毒学反应，组织学反应，HBsAg消失短期目标是减少肝脏炎症和防止肝脏失代偿。确保在治疗

8、结束时或治疗后612个月，HBV-脱氧核糖核酸阴性转化(HBeG、HBeG血清转化)和谷丙转氨酶恢复正常。长期目标是防止肝炎复发引起的肝失代偿，预防肝硬化和肝癌，延长生存期。慢性乙型肝炎的治疗目的、反应时限、治疗、治疗中、维持反应、非治疗、治疗结束、6M、持续反应、12M、持续反应、SR-6、SR-12、治疗结束、维持目前，国际医学界公认的慢性乙型肝炎的治疗方法有：抗病毒、免疫调节、保肝和抑制胶原活性(抗纤维化)。上述四种方法综合治疗的关键是抗乙肝病毒()，有效抑制复制，预防疾病发展，治疗药物，-干扰素核苷类似物1-胸腺肽等免疫调节药物，中药及中药制剂，目前被美国食品和药物管理局批准为有效的抗

9、病毒药物，-干扰素拉米夫定阿德福韦酯，-干扰素抗病毒和抗病毒药物。推荐剂量和疗程：5mu、10mu、tiw、4-6m。-干扰素可有效抑制HBV复制和缓解肝病。不同类型的慢性乙型肝炎患者对干扰素有不同的疗效。干扰素治疗后15项临床试验的持续应答率分别为0%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、37%、17%、33对干扰素治疗无应答和对干扰素无应答的患者单独使用干扰素，导致治疗应答率低、血清谷丙转氨酶水平正常、血清HBV DNA水平高、核心启动子或前C区变异高(HBeAg-)、儿童感染失代偿性肝病或治疗引起的免疫抑制、男性感染HDV或HIV，核苷类似物，泛昔洛韦可以抑制H

10、BV复制，但临床试验发现，拉米夫定已被证明是非常有效的抑制HBV复制。阿德福韦和恩替卡韦在抑制HBV复制方面也显示出有效性和安全性。恩曲他滨、氯夫定、L-脱氧胸腺嘧啶(Ldt)和其他新的核苷类似物正处于不同的评估阶段。对于HBeAg/HBeAg-，HBV-脱氧核糖核酸患者，拉米夫定在抑制HBV-脱氧核糖核酸复制，使谷丙转氨酶正常化和改善肝脏组织学方面是有效的。血清转换率和HBeAg血清转换率与治疗前谷丙转氨酶水平相关。HBeG、HBV-DNA患者，拉米夫定100mg，qd，12m，ALT治疗前HBeG血清转换率(对照组)5ULN 64%(14%)2-5ULN 26%(5%)2ULN 5%(2%

11、)，延长治疗时间可增加HBV-DNA和HBeG血清转换率的消失。治疗前，HBeG血清转换率在ALT2ULN治疗期间为3y65% 5y77%，HBV DNA消失37% 17%，HBeG慢性乙型肝炎患者，干扰素，拉米夫定，12-24 W，对照组，52W，HBeG消失33% 12% 17-32% 6-11%，HBeG血清转换率18%差异16-18% 4-6%，HBsAg消失7.8% 1.8% 1% 0，ALT恢复对拉米夫定耐药的HBV菌株在聚合酶基因中发生突变，这种突变被称为YMDD突变。突变的发生率随着治疗时间的延长而增加。治疗5天后，YMDD突变的发生率约为70%。YMDD突变的发生率，1年，1

12、4年，2年，38年，49年，66年和69年，拉米夫定耐药患者的治疗，1。当疗效(根据临床评估、谷丙转氨酶、乙肝病毒核酸水平)稳定时，继续拉米夫定治疗；2.停止治疗并监测肝炎爆发；3.改用其他抗病毒药物，如阿德福韦，它能有效抑制拉米夫定耐药的HBV。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的趋势和前景。一种理想的抗乙型肝炎病毒药物至少应具备以下特征：1)具有较强的抑制HBV复制的作用：服用该药物后，患者血清中的病毒载量至少降低2 log103 log10。2)安全性好：长期服用毒性低，药物相关严重不良反应发生率低，无致癌或致畸作用。3)药效持久，停药后反弹少。4)低耐药性：HBV产生耐药变异株的概率较低。5)它还

13、具有激活宿主抗病毒免疫反应的能力。6)能最终清除体内病毒，尤其是肝细胞和单细胞中的HBV基因。目前，已开发的几种核苷类新药与理想药物仍有相当大的差距，但如果能合理搭配使用，包括与其他免疫调节剂配合使用，仍有可能取得较好的疗效。到2002年底，进入临床试验的核苷类药物有：阿德福韦、恩替卡韦、伊曲星、Ly582563(也称为MCC-478)、氯夫定、L-Fd4C、LdT和val LdC、AM365和DAPD。阿德福韦酯已于2002年9月获得美国食品和药物管理局批准，并于2003年9月在香港上市。恩替卡韦已在中国完成一期和二期临床试验，并已开始三期临床试验。国外三期临床试验已基本完成。阿德福韦和恩替

14、卡韦在抑制HBV复制方面显示出有效性和安全性。它能有效抑制HBV-YMDD变异体的复制。阿德福韦，10毫克/天48W组织学53(25 HBVDNA 210 400 cps/ml ALT正常化48(16 HBeG血清转化12 (6 (LAM : 1520%)，在添加阿德福韦后，LAM耐药患者的血清HBVDNA水平降低了3-4log10，并且这种降低在所有治疗过程中持续。在产生病毒学应答的同时，谷丙转氨酶和Child-Pugh评分保持稳定或下降。一项研究报告称，选择了58名拉米夫定耐药的代偿性慢性乙型肝炎患者，发现阿德福韦单药治疗或拉米夫定/阿德福韦联合治疗在抑制拉米夫定耐药的HBV复制方面具有相同的效果。干扰素、拉米夫定和阿德福韦的比较干扰素的优点包括疗程短、反应时间长和无耐药性突变。干扰素的缺点是成本高和不良反应。拉米夫定更经济(如果仅给药一年)且具有更好的耐受性，但其耐受性较差，长期治疗可抵消初始效果，并可能增加某些患者的耐药性突变风险。阿德福韦的主要优势包括其抗拉米夫定耐药突变的活性，以及在初始治疗期间阿德福韦耐药突