靶向制剂--吕慧侠（中国药科大药剂学教研室）.ppt

1、1、靶向制剂，中国药科大学药剂学教室By吕态侠，2、靶向制剂的发展，1906年，Ehrlich P首次提出靶向制剂的概念。 从70年代末80年代初开始，对靶向制剂进行了较全面的研究，包括它们的配方、性质、体内分布、靶向性评价及药效和毒性。 1993年FlorenceAT创立了“Journal of Drug Targeting”，专门刊登靶向制剂的研究论文，促进了医药界对靶向制剂的重视和深入研究。 二十一世纪初，在中国国家自然科学基金资助的药剂学项目中，靶向制剂占25个项目，占总数的48.1%，引起了中国对靶向制剂研究的重视。 3、第一节简介，靶向制剂又称靶向给药系统(targeting dr

2、ug system，TDS )，载体是将药物通过局部给药或全身血液循环选择性地使药物聚集到靶器官、靶向组织、靶向细胞，是一种疗效高、毒副作用小的给药系统一、靶向制剂的分类和作用特征靶向制剂最初意味着狭义的抗癌制剂，随着研究的进展，研究领域越来越广泛，在给药途径、靶向特异性和有效性等方面有了突破性的进展，因此应广义地包括所有具有靶向性的药物制剂。 5、(1)靶向制剂的分类1、根据载体，靶向制剂可以分为脂质体、毫微粒、纳米球、复合型乳剂等2 .根据给药路径可以在口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等中6、4、按靶点和作用方式分类的药物靶点可以从到达的部

3、位分为3个阶段，即第一阶段是指到达特定靶点组织或靶器官，第二级是指到达特定细胞，第三级是指到达细胞内的特定部位。 从方法上分为7，5类，靶向制剂大致可分为被动、主动、物理化学靶向制剂3类。 (1)被动靶向制剂(passive tageting preparation )载体微粒子被单核巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，可浓集于巨噬细胞丰富的组织或脏器，通过正常的生理过程对肝、脾等组织被动靶点的机制：网状内皮系统(RES )具有丰富的吞噬细胞，以一定大小的微粒(013um )为异物，可被肝、脾摄取的大微粒(7-30um )被机械性地捕获在肺部，小于50nm的微粒可通过毛细血管末端进入骨髓。 8、被动靶

4、向制剂的载体：包括乳剂(具有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒子(纳米胶囊，纳米胶囊，纳米球，nanosphere，缓释、靶向，药物保护，疗效提高，9，(2) 主动靶点制剂(active targeting preparation )主动靶点制剂以修饰的药物载体为“导弹”，将药物输送到靶点区域以发挥药效，例如连接特定的配体、单克隆抗体或前驱药物。 如果微粒没有陷入毛细血管(直径47m )，而是通过积极的目标到达目标部位，通常粒径应在3m以下。 10、有源靶向制剂包括改性的药物载体、前驱药物和药物大分子复合物两种制剂。 修饰药物载体：修饰脂质体免疫脂质体、长循环脂质体、糖基修饰脂质体、修饰纳米球

5、(PEG修饰纳米球、免疫纳米球)、修饰微乳、修饰微球等。 11、前驱药：抗癌药(作为磷酸酯或酰胺类前驱药)、脑靶点(脂溶性增加)、结肠靶点等。 药物大分子复合物：药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向研究。 12、(3)物理化学靶向制剂(physicalandchemicaltargetingpreparation )物理化学靶向制剂应用某种物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。物理化学靶制剂：磁感应制剂(磁性微球、磁性纳米胶囊)、热感应制剂(热感应脂质体、热感应脂质体)、pH感应制剂(pH感应脂质体、pH感应口服结肠定位给药系统)、栓塞靶制剂等。 (13 )靶

6、向制剂的作用特征靶向制剂应具有以下作用特征：使药物具有药理活性的特异性，增加药物对靶向组织的方向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。 成功的靶向制剂应具备定位浓集、缓释控制以及无毒生物降解三要素。 (14 )靶向性评价药物制剂的靶向性如下： (1)在相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s式中，AUCi可以用由浓度时间曲线求出的第I个脏器或组织的药物时曲线下面积这三个残奥计测定的脚注p和s的靶向性制剂和药物溶液。 re1，有靶向性的re1，无靶向性。 在15，(2)靶效率te te=(AUC )靶/(AUC )非靶式中，te表示药物制剂对靶器官

7、的选择性。 te1表明药物制剂比某些非靶器官对靶器官更有选择性。 在式(16 )、(3)峰值浓度比Ce Ce=(Cmax )p /(Cmax )s中，Cmax峰值浓度。 脚注p和s的药物制剂和药物溶液。 Ce越大，改变药物分布的效果越显着。17、2、靶向制剂的研究动态1、具有特异性的靶向制剂化疗是目前常用的癌症治疗手段之一，虽然向肿瘤组织输送药物可杀死癌细胞，但同时对人体健康细胞也有损害。 因此，研制具有免疫促进作用的靶向制剂对肿瘤根治具有重要价值。 18、肝靶制剂如糖蛋白、脂蛋白、胆酸(盐)等改良手段使载体能够有选择地向肝组织输送活性物质，最近报道了5fu、制造胰岛素的毫微粒，主要靶位在肝脏

8、。 盐酸川芎嗪(LTH )具有扩张肺血管、降低肺动脉高压的作用，可用于肺动脉高压症的防治。 研究人员制备LTH肺靶细胞，从热分解稳定性、载体量和体外释放模式等方面进行研究的LTH靶制剂经人工实验研究表明，粒径在530m范围内的易浓集聚于肺部，过小则易到达肝脏，过大则静脉注射时易堵塞。 20、脂质体用作局部皮肤给药的载体，如益康唑脂质体凝胶化，软膏剂用于治疗皮肤真菌感染的亚硝酸控解聚法得到低分子肝素脂质体喷雾凝胶，可以明显促进经皮吸收，通常的软膏剂和水凝胶化剂21，2、靶向和缓释双重功能靶向制剂从90年代开始在国外研究第二代脂质体，称为空间脂质体或长循环脂质体。 以往，脂质体由于在体内与具有促进

9、吞噬细胞吞噬能力的调节素结合，或通过受体迅速分解为单核吞噬细胞，因此半衰期短，其大生产和临床应用受到限制。 22、下一代脂质体由于表面含有棕榈酰糖苷酸和聚乙二醇(PEG )等脂质衍生物，可有效阻止血液中许多不同成分，特别是调理及其结合，降低了与吞噬细胞的亲和性。23、靶微球也具有靶和缓释的双重作用。 关于具有定位、缓释作用的靶向制剂。 结肠靶向粘连释放系统(CSSBDDS )研究报告，该药物释放系统在口服药物后避免在上消化道释放，将药物送入人体回盲肠后开始崩解和释放，在一定时间内粘连结肠黏膜表面，以一定速度释放药物，达到提高药物局部浓度和生物效应的目的24、利用胃肠生理学的“恒常性”研制了胃肠

10、定位释放的微粒给药系统，如日本研制了患者经口给药23h后溶解于大肠的制剂，报道了其具有靶向和定位作用。、25，3、脂质体、微球剂在基因治疗中的应用90年代初期，科学家已将人类基因组作为药物修订中的靶向受体研究，预测这是本世纪最具吸引力的研究领域，近年来报道的脂质体基因治疗研究深入， 脂质体介导比病毒转移基因具有以下优点：26，脂质体和基因脂质体为非病毒载体，与细胞膜融合将目标基因导入细胞，脂质无毒无免疫原性。 脂质体携带的基因有可能被运送到特定的部位。转染的过程简单，再现性好等。 27、阴离子脂质体、pH敏感性脂质体、免疫脂质体、融合脂质体和阳离子脂质体在基因治疗上的比较表明，阳离子脂质体具有

11、寿命长、转染效率高、可携带复杂的大分子物质等特点二十八、第二节被动靶向制剂、被动靶向制剂是利用药物载体(drug carrier，即将药物诱导至特定部位的生物惰性载体)，使药物在生理过程中自然吞噬，实现靶向的制剂。29、一、脂质体(一)脂质体的定义及其结构原理脂质体(liposomes，或脂质小球、液晶微胶囊)是指将药物封入由脂质双分子层构成的薄膜中间而制成的超微球状体，是微胶囊般的新剂型。 1971年，英国的莱茵(Rymen )等人开始将脂质体用药物作为载体。30、31、脂质体以磷脂、胆固醇等脂质为膜材，具有类细胞膜结构，因此作为药物载体被单核吞噬细胞系吞噬，可增加药物对淋巴组织的方向性和靶

12、组织的滞留性。 根据32、脂质体透射电镜图33、(2)结构，脂质体可分为3种，34，1，单室脂质体(unilamellar vesicles，ULV )球径0.020.08m，0.11m为大单室脂质体用超声波分散的脂质体悬浮液大部分是单室脂质体。35，2、多室脂质体(MLV )球径15m，隔开含脂双分子层的药物(水溶性药物)水膜，形成不均匀聚合物，脂溶性药物分散于几个分子层。36、3、多孔脂质体(Multivesicular vesicles，MVV )的球径约为0.130.06m，为单层状，可封入比单室体多10倍的药物。 (37 )制备脂质体的材料脂质体膜材料主要由磷脂和胆固醇组成，这两种成

13、分不仅形成脂质体双分子层的基础物质，而且本身也具有极其重要的生理功能，由它们形成的“人工生物膜”易于生物消化分解，合成微胶囊、38、1、磷脂类磷脂类可以包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及其他合成磷脂等作为脂质体的双分子层基础物质。 我国研究脂质体最适合采用大豆磷脂，其成本比卵磷脂便宜，乳化能力强，原料易得，是今后工业生产脂质体的重要原料，但卵磷脂成本远高于豆磷脂，不适合大批量生产。 39、磷脂为天然生理化合物，其生理功能： (1)可以增强巨噬细胞的应激性，即增加巨噬细胞数，增强吞噬功能；(2)明显提高血红蛋白；(3)增加红细胞的抵抗力，红细胞在低渗出液中溶血(4)磷脂和胆固醇在血液中应当保持一定比

14、例，磷脂在血浆中起到乳化剂的作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉积，给静脉给予磷脂，促进粥样硬化斑消散，防止胆固醇损伤血管内膜。 (5)增强纤毛运动、肌肉收缩，加速表皮愈合，增强胰岛素功能、骨细胞功能及神经细胞功能。41、2、胆固醇和磷脂是共同构成膜和脂质体的基础物质。胆固醇具有一定的抗癌功能，在人体血液中的白血球中，“被称为吞噬变异细胞的白血球”分泌出抗变异素而杀伤、吞噬变异癌细胞，使癌细胞充满活力。 42、血液中的胆固醇是维持这种吞噬变异细胞白细胞生存不可缺少的物质。 如果血液中胆固醇过低，吞噬变异细胞白细胞对癌症的判别能力和分泌抗变异素的能力就会显着降低。 人们认为胆固醇也有一定的抗癌能力。

15、也有报告显示，卵磷脂可以将胆固醇留在血液中，提高血液中的胆固醇含量，有助于发挥抗癌作用。 43、(4)脂质体结构原理脂质体结构原理与表面活性剂组成的凝胶团不同，后者由单分子层组成，脂质体由双分子层组成。 胶团溶液用肉眼观察，呈透明状的脂质体是将由卵磷脂、胆固醇等脂质类构成的双分子作为膜材包裹而成的。44、45、磷脂的结构式中含有磷酸基和氨的碱(季铵盐)，均为亲水性基，2个长烃链为亲油团。 分子中磷酸部分极性强，溶于水，但烃链r和r为非极性部分，不溶于水。 46、47、将类脂质的醇溶液注入水面后，醇立即溶解于水中，脂质分子排列在空气-水的界面，其极性部分在水中，亲油的非极性部分在空气中延伸，极性

16、脂质分子被水完全包围后，极性基团面向两侧的水相，面向非极性的烃链彼此胆固醇也属于两亲性物质，其结构也有亲油和亲水性两种基，从胆固醇的结构来看，亲油性比亲水性强。 磷脂和胆固醇作为脂质体的膜材料时，必须首先将类脂溶解于有机溶剂中制备溶液，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上形成均匀的类脂薄膜。 该薄膜由磷脂和胆固醇混合分子相互隔开间隔取向排列的双分子层构成。 50、(5)脂质体的作用特征脂质体在体内细胞水平的作用机制有吸附、脂质交换、吞咽、融合等。 51、体内作用途径1、膜间输送和接触释放52、2、吸附和融合53、3、内吞54、脂质体作为抗癌药的载体被广泛使用，1、淋巴系取向性抗癌药封入脂质体，由于具有作用特征，因此以脂质体为载体55，如甲氨喋呤脂质体静脉注射小鼠后被巨噬细胞吞噬的速度很快，游离药物3小时内不排泄到肾脏6小时后，肝、脾、肾、肠、肺等组织中的浓度比游离药物高20倍。 56、Juliano等人对放线菌素d、长春花碱、红霉素、糖苷脂质体的体内分布进行了研究，制备脂质体后组织内分布发生了很大变化，组织封入的药量大幅增加。 57，如糖苷脂质体注射16小时后，封入药物在肝脏中的浓度比游离药物大68倍，封入的糖苷在316小时内很少去除，特别是肝脏中放线菌素d脂质体注射3小时后，各种组织封入的药物是游离的220倍，58，丝云