原料药工艺研发与控制培训课件.ppt

1、原料药的工艺研发与控制，项目课程设置修订的渠道工艺优化，特性研究的扩大验证将继续改善典型研发的缺陷信息，内容，项目目标是重点研发与市场结合登记，结合专利完成详细论证项目后，需要相应的记录和报告路线设定订正程序、具体项目指标、设定订正合成路线、专利确认、注册确认、小试运行、项目结束、项目结束、API性质在研究原研究说明书中的研究溶解度、pKa、最大给药量等信息专业数据库对其他专利文献信息合成路线的研究各路线， 合成专利文献服务目的：列举各路线的优缺点，检索专利状态，选择路线，路线设置修订文献检索，目的：对于评价目标产品质量概况的qtpp (qualitytargetproductprofile

2、) API来说， qtpp一般是与api化学性质有关的杂质：有机杂质残留溶剂残留试剂不能超过定量界限的杂质，原研等：满足既定药典或ICH要求含量： 98.0102.0%其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥重量减少、烧伤残留关于制剂剂型的物理性质粒度晶型、盐类影响压力性、溶解性和稳定性的一般要求：根据室温状态能够保存2年以上的特殊产品性质制定保存条件的注意：晶型对稳定性的影响、路径设定修订产品设定修订、参与者：工艺研发、晶型研发、分析、登记， 具有专利优势路径的特征性经济性绿色安全出发原料可商业化各国注册法规的差异各国专利法规的差异、路线设置修订概况、路线设置修订实例盐类的选择遗传毒性风险控

3、制战略、路线设置修订概况、产品a为了概述专利回避而开发氢溴酸盐，在完成所有开发验证后， 在残留溶剂监测中发现2个未知的杂质峰没有归属，用GC-MS确定后，被认为是溴甲烷的溴甲烷：中间体使用的甲醇残留后，在成盐工序中与溴化氢酸反应产生的异溴丙烷：中间体的纯化使用的异丙烷路径选择情况错误的盐(1)、再开发方法控制、产品测定结果：数据显示溴甲烷和异溴丙烷的API和制剂中残留量高，该项目因选择错误的盐而终止。路由选择案例错误的盐(2)，概述：企业合成吡格列酮经过2个途径，从该项目可以看出各个公式和制剂用户逐渐重视遗传毒性杂质的过程。 2005年开始研发和申报的工艺，使用的起始原料、中间体和试剂7个后来

4、被评价为具有潜在的遗传毒性。 除此之外，还确认了遗传杂质溴乙烷。根据选择案例-高遗传毒性风险(1)、杂质控制水平，根据选择案例-高遗传毒性风险(2)、2010年以后对遗传毒性的认识，顾客和官方对有遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。 因此，企业重新开发了新的遗传毒性杂质少的合成工序。 途径中含有2种遗传毒性杂质，一种是甲磺酰氯，另一种是甲磺酰氯与乙醇反应的产物甲磺酸乙酯。 从2011年开始，新客户和客户不断采用路线II代替路线I。路由选择案例高遗传毒性风险(3)，产品c在开发初期，为了降低成本，产品的前四个步骤的中间体均为油状或不分离直接向后反应。 中间体中残留大量溶剂、杂质(超过2%的杂质有9

5、个)； 杂质光谱紊乱，无法说明其控制策略，登录文件记述非常困难。综合评价后，将其中2个中间体进行精制，取出固体的另2个中间体作为不分离的中间体进行中间控制。 产品已成功注册。课程选择-通过控制策略、课程流程、中间体、成品、小试合成、样品确认、注册课程评价、结晶型确认、项目确认、流程优化、中间体、成品、中间体、成品、中间体缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应对目标物分析者进行前期中间体分析： 方法(1)、晶体型研究开发人员的晶体型筛选工作越快，越好的晶体型筛选样品源的小样品采用最佳的方法采购样品从制剂中提取，方法(2)、工艺优化工艺、工艺优化占项目总体50%以上的时间QbD主要工作是减少生产周期和

6、单元操作，最小化杂质，最大化收率，固定合成方法确定正确的晶型评价产品的工艺特征，确定产品重要的质量属性、重要的材料属性、重要的工艺步骤、重要的工艺残奥计之间的关系，确定各步骤的控制策略小组对产品的CQA进行预评价，将CQA按重要性顺序排序合成的步骤：难以控制的杂质结晶步骤：粒度、晶型预评价杂质谱合成机理和各中间体结构基本确定，产品的杂质谱基于杂质的易合成情况和易去除情况， 确定杂质合成的优先级，与研发和分析部门一起控制步骤工艺优化前的工作，起始原料：优化工艺的起始原料的选择是一种供药物活性物质重要结构片段商业化的一般化学品，市场上至少有2-3家以上的生产有反应步骤， 起始原料和最终的中间体之间

7、至少有2-3个步骤，而且相应的纯化和分离的步骤化合物结构复杂，只要有一个或两个以上的手性中心，结构就会复杂。 手性形成前的材料作为SM，考虑工序最优化确定出发原料，由购买vs自身合成。 研发与注册之间的平衡研发者：课程越短越好，研发工作量越少，研发周期注册者：注册风险越长的解决方法：风险评价出发原料前端的材料特性和操作条件的变更对产品质量没有显着影响的产品杂质分布(特别是再加工精制去除) 的原料是注册工序中从起始原料带入的杂质是产品中杂质显着水平的起始源(不得超过0.10% )，供应商的质量体系、研发能力及合作度工艺优化确定了起始原料(2)，原则上提高了产率，提高了产品质量，易于去除， 环境保

8、护的重点是考虑贵金属的再利用溶剂的再利用适用母液的再利用适用，考虑工艺优化溶剂、试剂等材料的确定，工艺优化过程的研发人员的挑战之一是API的工作标准品和杂质标准品方法采购：包括UPSEP中检验所。 标准品试剂公司精制：原料、中间体、产品母液萃取破坏性试验再合成：修订杂质合成途径制备色谱、工艺优化标准品制备分析方法破坏性试验预稳定性试验原研片研究晶型研究注：质量研究工作与工艺特性研究并行，无优先级，工艺优化质量研究传统的分析方法开发的缺点一般是不考虑API和相关杂质的物理性质和结构特征，随机选择柱和其他分离残奥仪的试错方式，缺乏科学背景，单残奥仪的优化形成方法对于优化分离残奥仪群空间的开发方法非常耗时、分离度难的方法， 难以找到合适的分离条件的产品/过程研究开发和分析方法的QbD平行对比、过程优化质量研究分析方法研究开发(2)、分析方法开发的前期信息输入分子的酸碱性和相关pKa？ 脂肪酸碱基还是芳香酸碱基？ 分子极性和pH值的相关性是？ 分离选择性和保持值在受流动相pH影响的芳香环/