2.药效学.ppt

1、第2章 药物效应动力学,药效学(Pharmacodynamics) ： 研究药物对机体的作用，即药物对机体产生的生理生化反应、药物作用机制、作用强度与剂量之间的关系及临床适应证等。,第一节 药物的基本作用,药物作用：药物与机体组织细胞间的原发作用。 动因 特异性 药物效应: 药物原发作用所引起的机体机能或形态的改变。 结果 选择性,环状肌松弛 瞳孔扩大,阿托品,M-R,眼,药物作用的选择性,药物作用的选择性(selectivity) ：在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。,阿托品 M,腺体 眼 平滑肌 心脏 血管 中枢神经,阻断,选 择 性,(Selectivity),(Atro

2、pine),药物作用的二重性,药物作用的双重性： 包括防治作用和不良反应 防治作用：凡符合用药目的并产生防治效果的作用。 预防作用：可减少疾病的发生。 治疗作用：符合用药目的，达到减轻疾病症状或使疾病治愈的治疗效果。 不良反应(adverse drug reaction, ADR)： 不符合用药目的或产生对病人不利的反应。,对因治疗（治本）：消除致病因子,对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状,药物的不良反应,药物不良反应(ADR, adverse drug reaction)： 指药物所引起的不符合药物治疗目的，并给病人带来痛楚或危害的反应。,不良反应的分类：,副作用(side reactio

3、n): 在治疗剂量下产生与治疗目的无关的作用。是可知的。 随着用药目的的不同， 副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。 特点：是药物固有的作用，可以预料，难以避免。 产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,毒性反应(Toxic Reaction)： 剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反应（三致：致癌、致畸、致突变）。,产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。,变态反应(Allergic Reaction),非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合，引起的免疫反应。 其性质与药物原有效应无关，其严重程度与

4、剂量无关，药理性拮抗药无效。,后遗效应(Residual Effect)：停药后血药浓度已降到阈水平以下时残留的药理效应。,继发反应(Secondary Reaction)：直接由药物的治疗效应引发的不良反应，如二重感染。,停药反应(Withdrawal reaction),长期使用某药，突然停药时原有疾病症状迅速重现或加重。,特异质反应（idiosyncratic reaction）,少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反应，为药理遗传异常所致。不是免疫反应。 G-6-PD缺乏者,服用伯氨喹、磺胺等药物可发生高铁血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等 。,药物依赖性（drug dependen

5、ce）：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。,(1)习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。,（2）成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：,麻醉药品：如吗啡、大麻等 可产生生理依赖性。 精神药品：如镇静催眠药、中兴药、 致幻药等 其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。,量效关系：在一定范围内，药物剂量和药理效应成比例，这种关系。 量效曲线：以药物效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作的曲线图。,第二节 药物剂量与效应关系,药理效应按性质可分为量反应

6、和质反应。 量反应： 药物效应的强弱用数量表示。如血压、心率、平滑肌收缩或舒张程度等。 质反应： 也称全或无反应，药物效应的强弱用阴性或阳性反应率表示。如死亡、惊厥、麻醉等。,量反应量效曲线,直方双曲线图,对称的S型曲线图,最小有效量(minimal effective dose)或最低有效浓度(minimal effective concentration) ： 指刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度。,最大效应(maximal effect，Emax) ： 在反应系统中，随着剂量或浓度的增加，效应强度也随之增加，当效应增强到一定程度后，若再增加药物剂量或浓度而其效应不再

7、继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy)。 半最大效应浓度(concentration for 50% of maximaleffect, EC50) ：指能引起 50最大效应的浓度。,效价强度(potency)： 指能引起等效反应（一般采用50%的效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。,效价强度：氢氯噻嗪 呋噻米 效能最大效应(Emax)：呋噻米氢氯噻嗪,质反应量效曲线,100名受试者产生同一效应，所需药物浓度频数图,半数有效量(50% effective dose, ED50) ：引起 50%实验对象出现阳性反应时的药物剂量。 半数致死量(median l

8、ethal dose, LD50)：引起半数动物死亡的剂量。 治疗指数(therapeutic index，TI)： 药物的 LD50/ED50 的比值，用以表示药物的安全性。 安全范围：用 LD5 与 ED95 值或 LD1 与 ED99 之间的距离表示药物的安全性。,第三节 药物的作用机制,药物作用机制(mechanism of action)： 研究药物作用起始到效应产生的过程。,药物的作用机制,理化反应 非特异性 参与或干扰细胞代谢 影响生理物质转运 影响酶的活性 影响膜上离子通道 特异性 影响核酸代谢 影响免疫功能 激活或阻断受体,药物-受体作用机制,受体的概念,受体(recepto

9、r) ：细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分,能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应。,受点(receptor site) ： 受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。,配体(ligand)：能与受体特异性结合的物质称配体。是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。,受体的特性：,含量极微：约10fmol/1mg组织 f(10-15) 特异性对配体识别能力强 灵敏性对配体亲和力高 饱和性数量有限，同类配体竞争 可逆行与配体的复合物可解离 多样性亚型、分布、各种

10、调节 存在受体后信息放大系统,3、二态模型学说,受体与药物的相互作用,关于药物与受体相互作用的学说,1、受体占领学说,2、速率学说,受体占领学说： 受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。,药物与受体结合,受体结合量与效应的关系： D+R DR E,作用于受体的药物分类,激动药(agonist)：与受体有亲和力又有内在活性药物。 完全激动药(full agonist): = 100 部分激动药(partial agonist, mixed agonist): 与受体有亲和力，但内在活性较弱的药物。 0% 100% 拮抗药(an

11、tagonist)：与受体有亲和力，而无内在活性的药物。 = 0,作用于同一受体的药物分类,亲和力 效应力 完全激动药 强 强（ = 1） 部分激动药 强 弱（01） 拮抗药 强 无（ = 0） 二类药合用时互相竞争,拮抗剂 分为竞争性和非竞争性拮抗药。 1.竞争性拮抗剂 与激动剂互相竞争与受体可逆性结合的拮抗剂 特点：使激动剂的量效曲线平行右移，Emax不变 2.非竞争性拮抗剂 对激动剂产生不可逆性拮抗的拮抗剂 特点：量效曲线右移，Emax压低,跨膜信息传递与细胞内信使,细胞外界的信息分子特异地与细胞膜表 面的受体结合，刺激细胞产生胞内调节信号，并传递到细胞特定的反应系统而产生应答，这一过程

12、称为细胞跨膜信息传递（transmembrane signaling）。,根据跨膜信息传递机制对受体的分类 1、G-蛋白偶联受体 2、门控离子通道受体 3、具有酶活性的受体 4、细胞内受体 5、细胞因子受体 6、其他酶类受体,配体门控离子通道受体： 由配体结合部位及离子通道两部分组成。如N-胆碱受体、GABA-R 、甘氨酸受体等。R兴奋时离子通道开放，C膜去极化，产生效应。,G-蛋白（GPr）偶联受体： 是由一大类通过G蛋白介导其生物效应的膜受体组成。 多数神经递质及多肽激素类的受体需要Gpr的介导其细胞作用，如生物胺、激素及N递质等R(AD、Ach和5-HT等)。GPr分Gs、Gi，可激活A

13、C、PLC及调节Ca2+、K+通道。,酪氨酸激酶受体： 是一种跨膜糖蛋白。当该受体被激动后，能促进酪氨酸激酶残基的磷酸化，激活细胞内蛋白激酶，增加蛋白合成，产生细胞的生长分化等效应。如：胰岛素样生长因子、血小板生长因子等的受体。,细胞因子受体： 由细胞外和细胞内两部分形成双分子聚合体，当与适当的配体结合以后，可参与特异性基因调节过程，如白细胞介素受体。,细胞内受体： 指甾体激素受体与亲脂性的激素等结合，形成复合物，通过调节基因的表达产生作用。,细胞内信号转导,第一信使：系指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。 第二信使：第一信使结合到受体上，导致某些胞内信号分子称为第二信使的浓度短

14、暂的升高，从而会迅速改变细胞的功能。,第二信使,ATP cAMP GTP cGMP 磷脂酰肌醇4,5二磷酸 肌醇磷脂（IP3, DAG） 钙离子,腺苷酸环化酶（AC）,鸟苷酸环化酶（GC）,磷脂酶C,受体的调节,受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节。,受体的调节方式,受体脱敏(受体下调)：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象，如哮喘病人用Adr，产生耐受性。 受体增敏(受体上调)：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成。如长期使用普萘洛尔，诱发高血压。,第4章 影响药物效应的因

15、素,药物因素 机体因素,给药剂量和给药途径,第一节 药物方面的因素,药物剂型,给药方式,反复用药,联合用药及药物相互作用,联合用药目的： 提高疗效 减低不良反应 延缓抗药性 药物相互作用： 1.配伍禁忌 2.药动学方面 3.药效学方面,第二节 机体方面的因素,高敏性 耐受性 异常反应,总结,掌握药物、药理学、药代学、药效学的概念； 掌握药物代谢动力学的基本规律，各种基本参数及其概念，药物的体内过程； 掌握药物作用的量效关系，药物不良反应的种类，受体药物类型。,总结,熟悉药理学的性质、任务和研究方法； 熟悉药物的跨膜转运； 熟悉药物作用的受体机制，药物作用的基本表现； 熟悉影响药物效应的因素。,总结,了解药理学发展史，药理研究在新药开发和研究中的作用； 了解房室模型； 了解受体类型及跨膜信息传递机制。,思考题,名词解释: 药物、药理学、药效学、药动学、首关消除、肝肠循