性激素紊乱的临床生物化学

1、第五节 性激素紊乱的临床生物化学,性激素除少量由肾上腺皮质产生外，男性主要在睾丸生成，女性在非妊娠期则主要由卵巢产生，妊娠期则主要由胎盘合成分泌。性激素除在性器官的发育、正常形态和功能的维持上发挥重要作用外，尚广泛参与体内的代谢调节。性激素紊乱为常见的内分泌病，生物化学检测在其诊断和鉴别诊断上有重要的价值。,一、性激素的生理与生物化学,性激素的化学、生物合成、运输及代谢 性激素的主要生理功能与分泌调节,(一)性激素的化学、生物合成、运输及代谢 性激素(sex hormone)都是类固醇激素，包括雄性激素(androgen)、雌激素(estrogen)和孕激素即孕酮(progesterone)3

2、类，后二类合称雌性激素。雄激素主要为睾酮(testosterone)及少量的脱氢异雄酮(DHEA)和雄烯二酮(androstenedione)。雌激素则主要为雌二醇(estradiol，E2)及少量雌三醇(estriol，E3)和雌酮(estrone)。,由于某些酶活性的组织间差异，男性睾酮主要在睾丸间质细胞生成，女性血中少量睾酮则为DHEA的代谢产物；DHEA及雄烯二酮可在肾上腺皮质、睾丸及卵巢中生成，并为女性的主要雄性激素。雌激素中，E2主要由卵巢滤泡、黄体及妊娠时胎盘产生，极少量由睾丸合成或为睾酮的代谢物，并为男性的雌激素主要来源；雌酮多为雄烯二酮代谢物；E3除孕期胎盘可直接分泌外，均为

3、E2代谢产物。孕酮虽是类固醇激素合成的中间产物，但血中孕酮几乎都由黄体或胎盘直接分泌。,血浆中的性激素90以上都和血浆蛋白可逆结合。雄性激素和雌激素主要与肝脏合成的性激素结合球蛋白(SHBG)结合，孕酮及少量E2可与CBG结合，亦有部分性激素可和清蛋白等结合。性激素主要在肝脏代谢，除少量直接和葡糖醛酸或硫酸根结合成相应酯排泄外，大多需经过类固醇环上的化学转化，再与上述两种酸根结合成酯，从尿或胆汁(少量)排泄。睾酮主要代谢成雄酮及初胆烷醇酮，为尿17-KS的主要来源。E2及雌酮的主要代谢产物为E3及2甲基E2。孕酮主要代谢为孕烷二醇，故测定尿孕烷二醇排泄量可作为了解黄体功能的指标。,但睾酮可在睾

4、丸及其他靶组织中存在的5a-还原酶催化下，生成5a-二氢睾酮(DHT)，其与受体的亲和力比睾酮还高，被认为是睾酮的活性形式。特别在诱导胚胎期及出生后男性生殖器官分化形成和发育上，起主要作用。DHT的进一步代谢产物为雄烷二醇。先天性5a-还原酶缺陷男性，将发生假两性同体。,(二)性激素的主要生理功能与分泌调节 1雄激素的生理功能与调节 雄激素生理功能主要为：诱导胚胎期及出生后男性内、外生殖器官的分化形成和发育，参与男性性功能及第二性征的出现和维持。促进清蛋白等蛋白质合成的同化作用，使机体呈正氮平衡，对男性青春期身材迅速长高起重要作用。促进肾脏合成促红细胞生成素，刺激骨髓造血。,血液睾酮水平变化对

5、下丘脑GnRH及腺垂体FSH、LH释放的负反馈调节，是睾丸内分功能日常调节的主要机制。但进入青春期的男孩，可能因松果体释放的降黑素减少，出现约每2h一次，夜间尤著的GnRH强脉冲式分泌，促使FSH和LH大量释放，血睾酮水平急剧升高，从而产生青春期特有的性及体格发育和第二性征形成。LH作用于睾丸间质细胞膜上的受体，促进睾酮的合成释放。FSH则在适量睾酮参与下，作用于生精细胞促进精子形成。,2雌性激素的生理功能与分泌调节 雌激素的主要生理功能为：促进女性生殖器官的形成及发育，第二性征的出现及维持，并与孕激素协同形成月经周期。广泛的代谢调节作用。包括促进肝脏合成多种转运蛋白如CBG、TBG、SHBG

6、等；降低血浆胆固醇，但促进HDL生成，减少动脉壁弹性硬蛋白，故生育期女性不易发生动脉粥样硬化及冠心病；促进钙盐骨沉积，促进肾小管重吸收钠和水等。孕激素的作用主要是与雌激素协同作用于子宫内膜，形成月经周期，并在排卵后使基础体温升高；松弛子宫及内脏平滑肌；促进乳腺腺泡发育；促进水、钠排泄等。,二、性腺功能的生物化学检测,血清（浆）性激素测定 性腺内分泌功能的动态试验 1.GnRH 兴奋试验 2.绒毛膜促性腺素兴奋试验 3.氯米芬间接兴奋试验 4.雌激素-孕激素试验,性激素分泌虽无明显的昼夜节律，但每日中仍有一定波动。通常清晨高于下午，青春期这种波动更明显。为便于比较，一般均在晨8点取血。 目前性激

7、素大多采用免疫化学法测定包括游离和结合两部分的总浓度。血中性激素水平特别是雌性激素水平，在不同的发育阶段及女性月经周期的不同时期，存在较大的差异(表157)。单次测定结果，并不一定能真实地反映性腺的内分泌功能，大多需进行必要的动态功能试验，才可对性腺内分泌功能状态做出诊断。,对血清性激素测定结果，除应根据病人的发育阶段、生育期女性取样日处于月经周期的什么阶段进行评价外，尚应注意可能存在的干扰因素：甲亢、肝硬化者，肝脏合成SHBG增多，血清睾酮、雌二醇总浓度升高，但能发挥作用的游离部分可能并无变化；而甲减、极度营养不良及各种严重疾患时，可减少SHBG合成，产生相反的影响。女性使用避孕药除因其所含

8、雌激素还可诱导SHBG合成，产生影响外，可干扰下丘脑、垂体的反馈调节。,在判断性腺内分泌功能紊乱和确定病变部位上，动态功能试验有较大的意义. 1GnRH兴奋试验 GnRH为下丘脑释放的一种十肽调节激素，可迅速地促进腺垂体合成并释放贮存的LH及FSH。本试验主要检测腺垂体促性腺激素的贮备功能。在抽取基础静脉血后，静脉注射GnRH 100g，注射后20和60min再分别取血，测定血清LH及FSH。,正常人GnRH刺激后，峰值应在20min出现。LH峰值的判断标准为：正常男、女性青春期为基础水平的3倍以上；正常成人男性约为基础值的8-10倍，而卵泡中期女性成人约为基础水平的6倍，黄体中期约为8倍，排

9、卵前期增加更明显。 FSH的变化为：青春期正常男、女性峰值均为基础值的3倍；男性成人峰值约为基础值的2.5倍；女性成人卵泡中期约为基础值的2倍，黄体中期约为2.5倍，也以排卵前期增加最显著。,若有垂体病变所致性激素功能紊乱者，GnRH兴奋试验反应缺乏或低下；下丘脑病变所致者，反应正常或峰值延迟至60min出现；单纯性青春期延迟者，虽然基础值低，但刺激后有正常反应。,2. 绒毛膜促性腺素兴奋试验 人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，hCG)为胎盘分泌的一种糖蛋白激素。其化学结构和生物学效应均类似LH。本试验即利用其可促进睾丸间质细胞合成释放睾酮的作用，了解睾

10、丸间质细胞睾酮合成和贮存状况。,每日肌肉注射hCG 20001U一次，连续4日，分别于注射前及开始注射的第4、5日晨8点取血，测定血清睾酮浓度。睾丸内分泌功能正常者，第4日血清睾酮浓度为基础值的3倍左右，且第5日比第4日还高。 原发性睾丸功能减退者，无或仅有弱反应，而继发性者则大多有正常反应。但本试验禁用于前列腺癌或肥大者。,3氯米芬间接兴奋试验 氯米芬又称氯底酚胺，为雌激素受体的部分激动剂，其内在活性很低，但可和E2竞争与下丘脑GnRH分泌细胞雌激素受体的结合，阻断E2对CnRH释放的负反馈调节，故可用于了解调节性腺功能的下丘脑腺垂体轴的功能状况。常与GnRH兴奋试验配合，用作性腺功能减退症

11、的定位诊断。具体方法是育龄女性月经周期的第6日抽取基础血后，开始口服氯米芬50100mgd，连服5日，分别在开始服药的第3、5、7日取血，测定服药前、后各血样血清LH和FSH浓度。男性则可随时开始。,下丘脑腺垂体功能正常者，男性第7日血清LH及FSH水平应比基础值分别升高50和20以上；女性服用氯米芬的第3日血清LH和FSH应比基础值分别升高85和50以上。 性腺功能低下者，若对本试验及GnRH兴奋试验均无或仅有弱反应，提示病变在垂体；若本试验无或仅有弱反应，而GnRH兴奋试验正常或呈延迟反应，则表明病变在下丘脑。,4雌激素-孕激素试验 本试验通过使用雌激素和孕激素类药物，人工造成近似于月经周

12、期中性激素水平的变化，观察有无月经出现，协助诊断育龄期女性闭经原因。受试者每晚1次口服1mg己烯雌酚，连服20日，并于开始服用己烯雌酚的第16日起，每日一次肌肉注射1mg黄体酮，连续5日，随后同时停药。观察1周内有无月经。有月经提示闭经是子宫以外的病变所致；无月经则表明闭经原因是子宫内膜病变，如子宫内膜萎缩等。,三、性激素紊乱性疾病的生物化学诊断,性发育异常 1.性早熟 2.青春期延迟及性幼稚症 青春期后性功能减退症及继发性闭经 酶缺陷性性功能紊乱 其他性激素紊乱性疾病,性腺功能异常性疾病种类多，包括先天性性分化及遗传性性基因异常所致的各类畸形，后天性性发育异常及性腺功能紊乱性疾病。前一类疾病

13、的诊断多依靠临床表现及性染色体鉴定，将不在本书述及。现只讨论与临床生物化学诊断关系密切的性激素紊乱疾病。,(一)性发育异常 指各种原因所致后天性性腺、性器官及第二性征发育异常的统称。包括性早熟、青春期延迟及性幼稚症。,1性早熟 即青春期提前出现。正常男女性青春期约于13岁左右开始。一般认为，女性在9岁前出现包括第二性征在内的性发育，10岁以前月经来潮，男性在10岁以前出现性发育，即为性早熟。女性较男性多见。若性早熟是由于各种原因导致前述下丘脑腺垂体对性发育的促进提前者，称真性早熟。尤以下丘脑提前发生脉冲式大量释放GnRH导致的特发性性早熟多见。此外，神经系统肿瘤等亦可引发下丘脑、垂体提前产生青

14、春期样GnRH及LH、FSH分泌。而某些原发性甲减及肾上腺皮质功能减退症的少儿，亦可引起真性早熟。若性早熟不是依赖于下丘脑、腺垂体释放的促性腺激素所致者，称假性早熟，多为睾丸、卵巢或肾上腺肿瘤自主性大量分泌性激素，或其他分泌异源性促性腺激素、性激素的肿瘤所致。食用含性激素的保健品、饮料或药源性而致者，亦不少见。,性早熟的诊断根据临床表现一般不难做出。但真性早熟和假性早熟的临床处置及预后明显不同，二者的鉴别则有赖于临床生物化学检测及CT检查等。,性早熟者，检测血中性激素毫无例外均显著升高，达到青春期或成人水平，甚至更高。若同时测定促性激素LH及FSH水平仍在同龄同性别正常范围或更低，则提示为假性

15、早熟中由于性腺肿瘤或分泌异源性性激素肿瘤而致。当性激素及促性腺激素水平均达到或超出青春期或成人水平，则应进一步作动态功能试验。如果GnRH兴奋试验或氯米芬间接兴奋试验出现正常成人样阳性反应或更强，提示为真性早熟；若上述兴奋试验无反应或仅有弱反应，则应考虑为异源性促性腺激素或性激素所致的假性早熟，须进一步确定并治疗原发病灶。,2青春期延迟及性幼稚症 青春期延迟(delayed puberty)指已进入青春期年龄仍无性发育者。根据国人的体质及文化、社会环境，一般规定为男性到18岁，女性到17岁以后才出现性发育者。性幼稚症(sexual infantilism)则指由于下丘脑垂体-性腺轴任何环节病变

16、，男性20岁、女性19岁后，性器官及第二性征仍未发育或发育不全。青春期延迟仅是性发育推迟，但最终仍可出现，而性幼稚症如不及时处置，则可能终身不会性成熟。特别在青春期及时鉴别二者，对治疗方案的制定和预后均有重要意义。仅凭临床表现，无法区别二者，临床生物化学检查则可对二者做出权威性鉴别诊断。,青春期延迟多为特发性(体质性)，并往往有家族史，少数可由各种全身慢性消耗性疾病或营养不良引起。青春期延迟者有关性激素及促性腺激素LH、FSH测定，虽和下述的继发性性幼稚症者一样，均显示低于同龄同性别的正常值，但对GnRH和氯米芬兴奋试验，青春期延迟者都有正常反应。据此可与包括继发性性幼稚症在内的各种性幼稚症鉴

17、别。,性幼稚症包括由性腺各种先天缺陷及后天病变所致的原发性性腺功能低下，以及由各种下丘脑或腺垂体疾患、损伤所致的继发性性腺功能不足。性幼稚症根据临床所见不难做出诊断，但通过检测性激素和促性腺激素血清水平和动态功能试验，可帮助确定病变部位，以指导治疗。,原发性性幼稚症者，其下丘脑、垂体功能正常，故表现为性激素水平明显降低，但可负反馈地促进LH及FSH释放增多。故血清LH、FSH水平远远高出同龄同性别正常水平。男性若进一步作hCG兴奋试验，出现无反应或反应低下，则更有助诊断。,继发性性幼稚症者，实验室检查大多表现为性激素及促性腺激素LH、FSH水平均低下。但应有时可仅表现为原因不明的单纯LH降低而

18、FSH正，常，或FSH降低而LH正常。若出现后者，性激素水平可无明显降低甚至在正常水平。GnRH兴奋试验和氯米芬间接兴奋试验有助于病变部位诊断。二者均无反应或反应低下，提示病变部位在垂体；若GnRH兴奋试验反应正常，而氯米芬间接兴奋试验无或仅弱反应，则病变在下丘脑水平。,(二)青春期后性功能减退症及继发性闭经 青春期后性功能减退症，指男性性成熟后，因各种原因致雄性激素分泌不足产生的症候群。继发性闭经(secondary amenorrhea)则指已有规则月经的生育期女性，非孕期或哺乳期出现月经连续停止6个月以上。,青春期后性功能减退症可因靶组织中不能产生雄激素受体激动效应(雄激素抵抗综合征)、

19、睾丸、腺垂体及下丘脑病变而致。均以阳痿、第二性征减退甚至呈女性化等性功能低下表现为临床所见。临床生物化学检查可帮助确定病因或病变部位。雄激素抵抗综合征者，血睾酮、促性腺激素改变与5a还原酶缺陷症改变相似，即血T、FSH、LH均正常或反而升高。若同时出现TDHT比值明显增大，则可能为5a还原酶缺陷所致。其他原因产生的青春期后性功能减退症，都会出现血睾酮水平低下，此时应结合LH及FSH测定，并配合必要的动态功能试验，按性幼稚症中确定病变部位的方法和标准，判断病变是在睾丸，还是腺垂体或下丘脑。,继发性闭经除外妊娠、哺乳等生理性因素后，则应考虑为子宫内膜、卵巢、腺垂体或下丘脑病变所致。雌激素-孕激素试

20、验仍不能诱发月经，则提示可能为子宫内膜萎缩等子宫内病变所致；若有月经形成，则病因为下丘脑-腺垂体-卵巢轴中某一环节发生病变或功能失调。可参照性幼稚症确定病变部位的方法，通过检测血清雌激素、孕激素及LH、FSH水平，配合动态功能试验，协助诊断可能的致病环节，指导治疗。,(三)酶缺陷性性功能紊乱 前已介绍，包括性激素在内的类固醇激素，体内均是以胆固醇为原料，经过一系列酶促反应合成的。只是催化某些旁路反应和终末步骤的酶活性，存在组织、器官的差异，才造成肾上腺皮质、睾丸和卵巢分别主要合成不同的类固醇激素(参见图15-2)。在性腺和肾上腺皮质中活性无差异的酶缺陷所致的性功能紊乱，已在先天性肾上腺皮质增生症中介绍。缺陷酶催化的底物在血、尿中大量出现，可作为其特异的生物化学诊断标志物。表15-8总结了活性主要存在于性腺的酶缺陷所致的性功能紊乱类型、主要临床表现和生物化学诊断标志物。其中5a-还原酶未参与类固醇激素生物合成，主要分布于睾丸及其他睾酮的靶组织中，催化睾酮(T)加氢还原为有更高生物活性的DHT，DHT的作用及意义前已讨论。,(四)其他