2015流行病学第七章-实验流行病学研究.ppt

1、Chapter 6 Experimental Epidemiology,第七章 实验流行病学研究,夏晓燕,河南科技大学公共卫生教研室,1、试述“观察性研究”的局限性？ 2、何谓实验？“实验”和“观察”的区别？ 3、如何评价某药物的疗效和不良反应？ 4、如何评价某疫苗的预防效果？ 5、如何评价饮水加氟的预防效果？,问题与讨论,讲课提纲,医学科学研究的基本方法是： 观察（observation） 实验（experiment） 观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”。 实验是在一定条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。,流行病学研究方法的分类,观察法 描述性（横断面研究）

2、 分析性（队列研究，病例对照研究） 实验法 理论法,第一节 概 述,一、概念,实验：人为控制研究条件 实验流行病学研究：是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组和多组人群的结局，从而判断干预措施的效果。,实验流行病学研究原理示意图,结局,结局+,实验组 （干预措施）,对照组 （对照措施）,抽样样本,目标 人群,结局+,结局,早期流行病学的研究方法主要是观察性研究。实验流行病学是在20世纪以后发展起来的。生物医学的发展促进了实验性研究方法在流行病学中的应用。 实验流行病学研究是

3、流行病学研究的高级阶段，既可以对病因研究中的假设进行验证，也可以用于评价预防性措施对于疾病或健康的效果。,James Lind（1747年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病 Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的观点，证实为营养缺乏病的治疗试验 1920-30s：美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的Topley、Wilson、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究 1948年：链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验 Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的预防试验 1955年：美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验 1962年：南斯拉夫伤寒

4、石炭酸菌苗的随机对照预防试验,简史,开创了流行病学临床试验的先河,VitC缺乏 坏血病 (1747),Edward Salk,脊髓灰质炎疫苗现场试验(1955)美国+加拿大 疫苗组200,745 人，安慰剂组201,229 人 保护率：60-90%,Thomas Francis,Jr,脊髓灰质炎疫苗现场试验,推荐参考文献 吴涛, 詹思延, 李立明. 流行病学实验研究发展历史. 中华流行病学杂志 2004; 25(7): 633-636.,流行病学实验研究的发展历史,基本特点 前瞻 属于前瞻性研究。干预在前，效应在后，需要随访观察。 干预 有人为施加的干预措施。这是与观察性研究的一个根本的不同点

5、。干预措施可以是预防或治疗某种疾病的疫苗、药物或方法等。,二、基本特点,随机 随机分组。研究对象应该是来自一个总体的抽样人群，并在分组时采取严格的随机分配原则，以控制研究中的偏倚和混杂。 对照 具有均衡可比的对照组。与观察性研究不同，实验组和对照组来自同一总体，要求在开始实验时，两组在基本特征、自然暴露因素和预后因素等有关各方面必须相当近似或可比，这样实验结果的组间差别才能归之于干预处理的效应。,1、临床试验（clinical trial） 2、现场试验（field trial） 3、社区干预试验（community intervention trial）,三、实验流行病学研究分类,（一）按研

6、究场所划分,临床试验 (clinical trial),在医院或其它医疗机构下进行的实验 研究对象是病人 干预的基本单位是个人 常用于评价药物或治疗方法的效果,现场试验(field trial),在社区(一定区域内的人群)或现场环境下进行的实验 以尚未患所研究疾病的自然人群作为研究对象 接受处理的基本单位是个人，而不是人群或亚人群，与临床试验不同的是研究对象是未患所研究疾病的“健康”个体。 常用于评价疾病预防措施的效果，如评价疫苗预防传染病的效果 为了提高实验的效率，通常在高危人群中进行研究。 例如：用乙肝疫苗在母亲HBsAg阳性者的婴儿中进行预防乙型肝炎感染的实验效率就较高。,社区试验(co

7、mmunity trial),以尚未患所研究疾病的人群为整体进行试验观察。 如果某种疾病的危险因素分布广泛,不易确定高危人群时, 须采用社区试验。 对预防药物或措施的效果进行检验和评价。 现场试验也常常以社区为基础，二者概念上的区别在于干预是否针对个人，疫苗是给个人的，水加氟预防龋齿则不然。 实际工作中,社区试验难以贯彻随机分组的原则,因此常属于类实验。,例如评价戒烟对降低心血管疾病发病率和死亡率的效果。确定高危人群就要对人群进行详细的筛查，花费较多，在这种情况下，应该采取针对整个人群的干预措施，以降低危险因子的暴露，就可降低人群中疾病的发病率。,随机化对照试验（Randomized Cont

8、rolled Trial，RCT） 类实验（quasi-experiment）,（二）按所具备设计的基本特征划分,三、实验流行病学研究分类,前瞻 干预 对照 随机,Randomized Controlled Trial，RCT,quasi-experiment,前瞻 干预 对照 随机,/ ,一、概念 1 是以已确诊患有某病的病人为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组与对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。 接受临床处理或某种预防措施的基本单位是个体病人，包括住院病人和未住院的病人。 通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全

9、性，对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。,第二节 临床试验（clinical trial）,施加药物或治疗因素,病人,随机分组,Clinical trial,疗效或不良反应,疗效或不良反应,实验组,对照组,比较实验组 与对照组的 效应的差异,主要用途 新药临床试验 临床上不同药物或治疗方案的效果评价,随机对照临床试验,临床试验根据是否将研究对象进行随机分配，分为随机对照试验(randomized controlled trial)和非随机对照试验(non-randomized controlled trial) 。 随机对照临床试验(RCT)是其中应用最广的一种 发现有效疗法的最快和最安

10、全的途径,基本特征 （一） 临床随机对照试验是一种特殊的前瞻性研究：对随访的起点应有明确规定。 （二） 干预 (intervention) ：干预措施(治疗或预防措施)须确实对人体无害。,基本特征 (三) 必须有正确的实验设计：须设立对照组，两组应具有均衡性。 (四) 不能强迫病人，只能鼓励病人接受某项新的治疗而停用任何可能干扰其疗效观察的其他治疗。,(一) 对照原则：必须设立对照，设立对照的目的就是为了与实验组比较，要求两组除了是否给予干预措施外，其它的基本特征如年龄、性别、职业、生活环境、健康状况等应尽可能的一致。这样两组之间的差异才能归之于施加的干预措施的效应。 (二) 随机化原则：临床

11、试验中随机抽样很难做到，随机化主要是随机分组。实验对象须随机地分配到实验组或对照组，即样本中每一个研究对象进入实验组和对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性。,二、基本原则,(三) 盲法原则：由于研究中受研究对象和研究者主观因素的影响，在设计、资料收集、分析阶段容易出现信息偏倚，为避免这种偏倚，设计时采用盲法，即研究者或研究对象不明确干预措施的分配，使研究结果更加真实、可靠。 （四）重复原则：是指在相同的条件下重复试验的过程。要求试验必须有一定的样本含量，并且符合统计学要求。,三、临床试验分期,期临床试验：10-30人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药代动力学 期临床试

12、验：RCT，100-300人，初步评价药物的有效性，推荐临床用药剂量 期临床试验：多中心RCT，进一步确定有效性，监测副作用，收集安全用药信息 期临床试验：新药批准上市后监测,四、随机对照临床试验研究实例,链霉素治疗肺结核的试验 研究目的？ 研究对象？ 干预措施？ 随机分组方法？ 对照方法？ 哪种盲法？如何实现？ 临床结局？评价指标？,带着问题学习 下面内容,公认的第一个随机对照试验是1948年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验。其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。 该试验对107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了研究。符合入选标准的病人，55人被随机分入治疗组，52人分入对照组。

13、治疗组病人接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。,四、研究实例,随机分组的方法是基于随机数字表产生随机分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组的方案。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标准的时候，随机分组中心将通过医生随机拿给病人一个信封，打开信封，信封中的卡片将决定病人分配到链霉素组或卧床休息组，这一信息将同时反馈到随机分组中心登记备案。,四、研究实例,试验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人，通常他们和链霉素组病例不住同一个病房。链霉素组病例每天接受一日四次每隔6小时一次

14、共计2g的链霉素注射治疗，未发现由于毒副作用需要中止治疗的病例。 6个月后，结果发现，7%的链霉素组病例和27%的卧床组病例死亡。影像学显示51%的链霉素组病例和8%的卧床组病例病情有明显改善。18%的链霉素组病例和25%的卧床组病例略有改善。链霉素组病例临床症状的改善也比卧床组病例明显。8例链霉素组病例和2例卧床组病例结核杆菌试验结果呈阴性。,确定研究的问题和目的 研究对象的确定 结局的确定和测量 确定样本量 设立严格的对照 随机分组 应用盲法 质量控制,五、 设计与实施,（一）、明确实验研究目的 首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：,单纯验证病因？ 考核评价预防措施的效果？ 预防性实

15、验？ 治疗性实验？ 控制个体发病？ 控制疾病流行？,原则：一次实验最好解决一个问题,随机对照试验主要用于评估医学干预措施的作用，即回答一个干预措施是否有效是否益处大于害处的问题。 这类研究问题一般含有四个主要内容：疾病和病人（patient）、研究的干预（intervention）、比较的干预（comparison）、临床结局（outcome）。英文将这四个内容简称为PICO，随机对照试验立题的实质就是对这四个方面详细准确的考量、定义和解释。,医学的干预措施是多样的，不仅仅是药物治疗，还包括其他治疗措施（如外科手术）、诊断、服务管理模式、卫生政策，以及医疗卫生系统等。 研究目的： 一是对干预措

16、施本身的有效性和安全性进行评估， 二是与其他同类措施进行比较，决定它们的相对价值。不同病人不同干预措施的组合构成了不同的研究目的。,随机对照试验的研究目的： (1) 评估效果不明或可疑的药物； (2) 研究一个药物的剂量效应关系； (3) 比较不同给药方式效果的差别； (4) 评估老药新用的效果； (5) 比较不同药物的效果； (6) 研究药物间的交互作用； (7) 确定药物在特定病人或环境下的效果； (8) 重复验证重要的研究。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验 (INTAPP),研究目的：评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不 利状况的潜在效益。,根据研究目的选择研究人群，包括

17、实验组和对照组 入选标准和排除标准必须明确,二、选择研究对象,减少结果偏倚(保证内部真实性) 影响结果外推(影响外部真实性),排除(exclusions),无论是何种性质的研究，受试对象的确定应根据研究无论是何种性质的研究，受试对象的确定应根据研究目的，按统一的标准选择。目的，按统一的标准选择。 入选标准界定了研究者希望未来使用该干预措施或该研究结果的病人范围。 制订排除标准的因素（1）疾病的严重程度；（2）有无并发症和伴发症；（3）病人的年龄、性别；（4）病史和既往治疗史。,二、选择研究对象,参与随机对照试验并接受干预措施的人称为研究对象、受试者或研究人群。 研究对象通常是患有某种疾病的病人

18、，但也可以是无相关疾病的“健康人”，比如，心血管病初级预防的研究对象必需是无心血管病的人群。 研究者必需对研究的疾病有明确严格的定义，并具有可靠的诊断标准和方法。 分为：（1）从该治疗中可能获益最大且受害最小的人群，也是最易检出疗效的人群；（2）研究者特别关心的人群；（3）治疗效果不明确或可疑的人群。,二、选择研究对象,决定研究人群选择的因素： 病人安全的伦理方面（1）不良反应可能出现的大小；（2）是否有不适应该治疗的指征 降低偏倚和增加科学性（1）对治疗的依从性；（2）退出和失访的可能行：（3）其他可能影响研究质量的因素，如不能准确理解和回答问卷的问题 可行性：研究可能检出疗效的大小，即统计

19、的把握度,二、选择研究对象,选择研究对象的主要原则： 1、选择可能对干预措施有效的人群 2、选择预期发生率较高的人群 3、选择已知干预措施对其无害的人群 4、选择能将实验进行到底的人群 5、选择依从性好的人群 6、选择人口稳定，医疗保健条件较好的社区或人群,二、选择研究对象,纳入标准：成年女性怀孕12到18周 排除标准：规律性服用维生素C超过200mg/日和（或）维生素E超过50IU/日者 服用沃法令（warfarin）阻凝药者（因为理论上维生素E可以增强沃法 令的作用） 本次怀孕中已知胎儿畸形（如葡萄胎）或已知胎儿染色体或器官畸形 者 有以下并发症史者：内分泌疾病如甲状腺疾病、肾病影响了肾功

20、能、 癫痫、结缔组织疾病如红斑狼疮和硬皮病、活动 性和慢性肝病（肝炎）、心脏疾病、严重肺部疾 病、肿瘤、血液系统疾病（贫血或凝血功能异 常，病人可被纳入） 重复性自然流产者。如果证明在补充的时间里宫内可以养活胎儿，则 即使早期妊娠有过出血者也可以被纳入。 在孕期经常服用违禁药品和酒精者。吸烟者为合格研究对象，我们将 掌握病人每天吸烟量，另外，也将收集间接吸烟的信息。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,结结局特指干预可能影响或改变的事件、指标或变量，如痊愈和死亡。 观察指标应尽量选用定量测量的指标，以避免观察偏倚。 一种疾病有很多可能的结局，一种干预措施可能会影响一种、多种或所有

21、相关的结局。,三、结局的确定和测量,临床试验可能使用的结局有很多不同的特征和属性，在确定使用什么结局时，可以从以下几个方面进行分析和考量： (1) 相关性：如血压是抗高血压药的相关指标，血脂则不是； (2) 特异性：如心血管病是抗高血压药的特异指标，全死因死亡则不是； (3) 重要性：如对抗高血压药来说，心血管病事件比血压更重要； (4) 好处和害处：如抗高血压药降低血压是益处，而引起头晕则是害处，必需兼顾重要的益处和害处的指标；,三、结局的确定和测量,(5) 综合性：如死亡为单一指标，生命质量为综合指标，中风康复治疗时，综合指标可能优于单一功能指标； (6) 病人相关性：如癌症治疗中病人可能

22、认为生活质量比生存时间更重要； (7) 准确性：如有些仪器测量的客观变量优于病人自己报告的主观变量； (8) 时间性：对任何结局的测量必需有明确的时间范围，比如，三个月内几乎无法看出降血压治疗预防心血管病事件的作用； (9) 统计特征：如血压是连续变量，死亡为二维变量； (10) 敏感性：越容易测量出干预效果的指标敏感性就越高。,三、结局的确定和测量,1、决定因素 试验组和对照组数值差异的大小 计数资料：事件在一般人群中的发生率 计量资料：个体的差异（标准差） 检验的显著性水平（）和检验效率（1-） 单侧还是双侧检验 研究对象分组数量,四、估计样本含量,2、计算公式,P1 ：对照组发病率 p2

23、 ：试验组发病率；由既往资料和有关文献查得 Z ：水平相应的标准正态离差 Z ：1水平相应的标准正态离差,非连续性变量样本大小,计算公式,连续性变量样本大小,计算公式（适用于N30时）,：为估计的标准差 d：为两连续性变量的差值 Z ：水平相应的标准正态离差 Z ：1水平相应的标准正态离差,2、计算公式,不同或水平的Z和Z值的标准正态差简表,*双侧检验时Z与单侧检验时相同,Example 1,计数资料 假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定=0.01（双侧），=0.05，问两组要观察多少人？,干预措施实施前后的变化 (1 - ) 单侧检验或双侧检验 研

24、究对象分组数量,EpiCalc 2000,EpiCalc 2000,计量资料 假设对照组血清胆固醇水平为215mg/dl，合理膳食可以使干预组较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇标准差为25mg/dl，规定=0.05（双侧），=0.05，计算各组样本数？,Example 2,EpiCalc 2000,EpiCalc 2000,3.注意事项,（1）N是试验组或对照组一组人群的大小。 （2）和值一般由研究者根据需要确定。 （3）在计算样本量的基础上增加10%15%作为实际应用的样本量。,1、无任何危险因素的未生育过的妇女（层） 根据NICHD MFMU Network在高危女性中关

25、于阿司匹林试验发表的数据和从两个合作的三级产科中心（the Royal Alexandra医院，埃德蒙顿（RAH，1996）和St-Francois dAssise 医院，魁北克（HSFA，1999）得到的一年分娩记录，我们估计主要结果发生率为4。为了发现危险度降低30（从4.0到2.8）需要9912名参加者（每组4956人），此时效能为90，错误为5。我们将在层中每组招募5000病人，共10000人。 2、有危险因素的妇女（层） 根据NICHD MFMU Network在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从上述两个合作的三级产科中心得到的数据，我们估计在这层中主要结果得发生率将为15。同

26、样，我们假设主要结果的发生率将下降30。在错误为5，效能为90的情况下，需要2392名女性（每组1196人）来证明主要结果的危险度下降30（从15.0到10.5）。我们将在层每组招募1250人，共2500人。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,五、随机分组,随机化是实验流行病学研究中一项极为重要的原则，即将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组去，以平衡实验组和对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，使研究结论更加可靠。 来自总体的随机抽样人群 随机分配到实验组和对照组,控制混杂的方法 研究设计阶段 随机化 限制 匹配 资料分析阶段

27、 分层分析 多变量分析,常见的随机分组方法包括： 单纯随机分组（simple randomization） 分层随机分组（stratified randomization） 区组（整群）随机分组（cluster randomization）,Simple Randomization,EpiCalc 2000,Stratification Randomization Categorizing subjects into subgroups by specific characteristics Enables researchers to look into separate subgroups

28、 to see whether differences exist,总体,层,层,层,可按年龄、性别、种族、教育水平等分层,在各层内再进行前述的简单随机分组,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组 要保证组间可比性(群间变异越小越好),Cluster randomization,随机分组的注意事项 对照组与实验组的基本条件要均衡可比 两组成员的易感性要有可比性 两组成员感染疾病的机会要可比 两组发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致 对两组的调查应同样重视 最好用“双盲法”处理实验组和对照组,设立立对照的意义 1、通过对照组可获得研究

29、指标的数据差异 2、可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响,六、设立对照,影响干预结局的因素 1、不能预知的结局（unpredicable outcome） 2、向均数回归（regression to the mean） 3、霍桑效应（Hawthorne effect） 4、安慰剂效应（placebo effect） 5、潜在的未知因素的影响,为什么要设立对照？,霍桑效应 人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种趋向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关。 某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应的影响。当然，有时因

30、为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。,霍桑效应 因受到额外关注而引起努力或绩效上升的现象，源于失败的管理研究。1924年哈佛心理专家在西屋电气公司霍桑工厂做试验，试图通过改善工作条件与环境等外在因素来提高劳动生产率，选定继电器车间6名女工作为观察对象，遗憾的是不管外在因素怎么改变，该组生产效率一直在上升。原因是当6个女工被抽出来时，她们就意识到自己是特殊的群体，专家一直关注的对象，这种受注意的感觉使她们加倍努力工作，以证明自己是优秀的和值得关注的,安慰剂效应(placebo effect) 安慰剂是指既无药效、又无毒副作用的中性物质构成的、外形似药的制剂，多由葡萄糖、淀粉等无药理作用

31、的惰性物质构成 安慰剂对于那些渴求治疗、对医务人员充分信任或崇拜的病人，能在心理上产生良好的积极反应，出现希望达到的药效。这种反应就称为安慰剂效应,为什么要设立对照？,不能预知的结局 人类生物学因素又称为自身的因素，它包括：一般特征、免疫、遗传、精神心理状态等。 由于个体自身因素差异的客观存在，往往导致同一种疾病在不同个体中表现出来的疾病特征不一致。不同的研究对象，对干预措施的效应可能也不同，如接受药物预防疟疾的一组人群其效果好，可能与该组人群原自身免疫水平高有关。 对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效应也许是疾病发展的自然结果，不设立可比的对照组，则很难与预防措施的真实效果区分开来。,潜在的

32、未知因素的影响 人类的知识总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。 鉴于上述情况，为了避免偏倚，在设置实验组和对照组时，要求除了试验组接受的干预措施外，两组在其他方面都必须是相似的。,向均数回归十分常见，体内任何随时间波动的指标如血压、体温、血糖、血清胆固醇等都受到它的影响。比如，一个人的长期平均或真实血压并不高，如果测量的那一刻他的血压刚好处于较高的水平，被误诊为高血压，这样的“高血压”病人，即使不接受任何治疗，几个月后再测量时，血压会自然“回归”到平时的正常水平，表现出血压降低的假象，这种现象就是回归中位作用的结果（见图6a-4），这主要由测量指标本身的自

33、然变化以及测量随机误差引起。例如，在初次筛查血清胆固醇含量后，回归中位作用可以解释17个月后胆固醇下降的50%。,1、自身对照 2、 交叉对照 3、 标准疗法对照（阳性对照） 4、 安慰剂对照（阴性对照） 5、互相对照,对照的种类,六、设立对照,常用的对照方法,（1）标准对照（阳性对照、有效对照、积极对照） 是流行病学实验中常用的一种对照方式，有效对照是以常规或现行的最好防治疾病的方法作对照。适用于已知有肯定防治效应的疾病。,（2）安慰剂对照（或称阴性对照） 安慰剂（placebo）通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、颜色、大小、味道与试验药物或制剂极为相近。在所研

34、究的疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时才使用。 为保证对照组病人能很好配合，以保障双盲或单盲实验的顺利进行，给予对照组病人与治疗组药物的外形、颜色、味道等完全一致的无效治疗药物即安慰剂。,安慰剂对照是否是对研究对象的欺骗,安慰剂对照不是对研究对象的欺骗,而是真正负责任的做法，因为： 经研究证明，安慰剂虽无药理作用，但在心理上确有一定效果； 安慰剂对照一般是严格限制在不损害研究对象利益前提下进行的；,安慰剂对照组和实验组处于同等道德处境。因为在人体实验前任何药物和方法的效果只是一种估计，既然要进行试验，就意味着某种药物和方法是否有效尚未定论，用随机安慰剂对照正是要科学地

35、验证其有效性和安全性。这比之把一种尚未肯定有效和无害的药物、疫苗或方法推广应用更符合道德准则。,（3）交叉对照 即在实验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照组，干预措施结束后，两组对换试验，这样，每个研究对象均兼作实验组和对照组成员，但这种对照必须有一个前提，即第一阶段的干预一定不能对第二阶段的干预效应有影响，这在许多实验中难以保证，而且病情或诊断技术因时间的延长而有变化，因此，这种对照的应用受到一定限制，一般在研究药物应用先后顺序对治疗效果的影响，以及研究药物最佳配伍时应用。,常用的对照方法,（4）互相对照 同时研究几种药物或治疗方法时，不设专门的

36、对照，各组之间互为对照 （5）自身对照 在同一研究对象中应用试验和对照的方法 用药前后，左右两侧肢体 （6）实验对照,概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人 员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的 行为和决定干扰试验结果 目的：减少研究对象和研究者主观因素的影响控制信息偏 倚 种类：受试者、研究者、设计和资料分析者,七、盲法的应用,1、单盲（single blind）,只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是试验组还是对照组。这种盲法的优点是研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障；缺点是避免不了研究

37、者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡。,单盲(single blind),2、双盲（double blind）,研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。其优点是可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚，缺点是方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理，因此，在实验设计阶段就应慎重考虑该方法是否可行。 使用时注意：（1）试验药的制剂应防止破密 （2）保证试验对象的安全 （3）不宜用于危重病人,双盲(double blind),3、三盲（triple blind）,不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不

38、了解分组情况，从而较好地避免了偏倚。其优缺点基本上同双盲，从理论上讲该法更合理，但实际实施起来很困难。,三盲 (triple blind),盲法：通过电子数据管理平台（GEREQ）在随机分组时给每个病人一个编号和一个研究治疗药物批号。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,与上述盲法相对应的是非盲法，又称开放试验（open trial），即研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进行。这多适用于有客观观察指标的试验，例如，改变生活习惯（包括饮食、锻炼、吸烟等）的干预效果的观察。其优点是易于设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理，其主要缺点是容易产

39、生偏倚。,开放试验 (open trial),不可能实现盲法 外科手术 锻炼 饮食 教育 ,我猜我猜我猜猜猜,即使是药物也很难完全做到盲法 药物的气味、味觉、感觉 副作用 检验结果 对药物进行化验,对照,可比的对照 有效的对照,保证基线组间平衡 保证随访过程中组间平衡,盲法 (blinding),实验措施的标准化,（八）质量控制,进行人群实验研究应用统一的措施、方法和标准 指标应有特异性，能客观衡量 要统一培训调查员，按照统一的方法和标准进行观察 在正式试验前要进行必要的检查和考核 要有科学的质量控制措施 临床试验质量控制的重要原则：尽可能遵循随机对照试验设计的一般性原则。,（八）质量控制,减

40、少和处理以下几类研究对象： 已经入选的不合格的研究对象 自动退出研究的病人 根本没有接受治疗或交换组间治疗的病人 临床结局资料缺失的病人,（1）不合格（ineligibility）,一般在实验研究时，研究者对实验组往往观察仔细，因此实验组中的不合格者比较容易发现，结果造成不合格而被退出的人数多于对照组。 有时，研究者对某些研究对象的反应的观察与判断可能有倾向性，对效果差的可能特别注意，因此，更易于从中发现其不符合标准并将其退出，而留在组内的往往是效果较好的研究对象，由此而得出的结论往往比实际的效果要好。,鉴于上述情况，有的学者主张在随机分配后发现不符合标准者，可根据入选标准将研究对象分为“合格

41、者”和“不合格者”两个亚组分别进行分析，如果两者结果不一致，则在下结论时应慎重。,2、退出（withdrawal）,指研究对象在随机分配后从实验组或对照组退出。这不仅会造成原定的样本量不足，使研究工作效力降低，且易产生偏倚。,3、不依从（noncompliance）,是指研究对象在随机分组后，不遵守实验所规定的要求。实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-out）实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。 研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：1.实验或对照措施有副作用。2.研究对象对实验不感兴趣。3.研究对象的情况发生改变，如病情加

42、重等。,为了防止和减少不依从者的出现，对研究对象要进行宣传教育，讲清实验目的、意义和依从性的重要性；要注意设计的合理性，实验期限不宜过长；要简化干预措施等，以便取得研究对象的支持与合作。,4、失访（loss to follow-up）,是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等而造成失访。在流行病学实验中应尽量设法减少失访，一般要求失访率不超过10%，在实验中出现失访时，尽量用电话、通讯或专门访视进行调查。 在资料收集和分析时，应考虑两组失访率的差异，若失访率不同，则资料分析结果可能产生偏倚，即使两组失访率相同，但失访原因或失访者的特征不同，则两组预后也可能不同。,不合格、不依从、失访可引

43、起原定的样本量不足，破坏原本的随机分组，使研究工作效力降低。 如不合格、不依从、失访在实验组和对照组分配不均衡，更会对研究结果的真实性产生影响。,（八）质量控制,处理研究对象问题时应遵循4个原则： 1.采取措施减少随机分组后这类事件发生的频率； 2.对于不合格病人的判断和剔除，必须与治疗和结局无关； 3.采用盲法，减少这些事件的发生与治疗的分配和转归的关系； 4.采用维持原随机分组分析： 不能剔除任何随机分组分配的患者； 不能更换任何随机分配患者的组别 结局资料缺失时，假设该病人治疗没有效应。,六、资料分析,（一）收集资料 病例报告表 （二）分析资料 实验资料分析和其他类型研究资料的处理一样，

44、应该首先将研究资料进行核对、整理，然后对资料的基本情况进行描述和分析。为了保证达到实验研究的预期目的，在资料的收集和分析过程中还要注意防止偏倚的产生。,在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指标和方法 在观察结束时，将收集的资料进行分组，并按观察目的整理分析 先进行统计描述，然后用2检验，t检验及保护率等计算进行效果分析,六 研究资料的收集和分析,统计分析: 根据研究目的来进行分析。每一层以对照组为基础计算主要结果相对危险度（RR）和95CI。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,实验结果的分析方法 同队列研究基本相同 指标选择的要求,（1）不但用定性指标，并尽

45、可能用定量指标 （2）测定方法具有较高的灵敏度和特异度 （3）要易于观察和测量，且易为受试者接受,频率指标 治疗措施 有效率 治愈率 病死率 生存率 复发率 预防措施 抗体阳性率 发病率 感染率 ,结局指标 频率指标 计量指标,计量指标 治疗措施 血压 胆固醇 预防措施 抗体几何平均滴度 ,资料的整理,有效率（effective rate）,治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数,治愈率（cure rate）,评价治疗措施效果主要指标,生存率（survival rate）,病死率（case fatality rate）,绝对危险降低率（absolute risk reduction, ARR）

46、ARR= CER- EER 相对危险降低率（relative risk reduction, RRR ） RRR =( CER EER)/ CER =ARR/CER 需治疗人数NNT （number needed to treat ） NNT=1/ARR 促使(预防)1例(不良)事件发生，需要治疗的总例数。 NNH （number needed harm ） NNH=1/ARI 需要治疗多少病例数发生一例不良反应。,保护率 （protective rate，PR）,n1、n2分别为对照组、实验组人数 P1、P2分别为对照组、实验组发病率 Q1=1- P1，Q2=1- P2,2、评价预防措施效果

47、的主要指标,效果指数(index of effectiveness, IE),抗体阳性率,抗体几何平均滴度（GMT）,C：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。 M: 编码滴度之算术均数。,或,人群认知、态度、行为的改变 行为危险因素的变化 生存质量的变化 干预投入、产出效果评价,慢性非传染性疾病评价指标-中间结局变量,七、偏倚及其控制,偏倚 (bias) 使实验流行病学研究的结果系统的偏离真相，即低估或高估某干预措施的效果。,（一）、常见偏倚 1. 失访： 指在研究过程中，某些选定的研究对象因种种原因脱离了观察，令研究者无法继续去随访，由此所造成的对研究结果的影响称为失访偏倚。 2. 干扰：（

48、co-intervention） 试验组或对照组病例额外接受了类似药物的有效制剂，造成夸大疗效的假象 3. 沾染（contamination） 对照组患者额外接受了试验组药物，造成夸大对照组疗效的现象,选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,研究初期 严格、正确地执行随机化分配及盲法(隐瞒分组情况)，可以最大限度地减少实验流行病学研究中的选择偏倚 反之，实验流行病学研究同样不能幸免选择偏倚,偏倚问题,选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,随机分配后 实验流行病学研究中涉及的选择偏倚主要来自于随机分配后的“退出” (withdrawal) 不合格(ineligibility) 不依从(noncompliance)

49、 失访(loss to follow-up),降低效率 易引入选择偏倚,偏倚问题,选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,随机分配后 “退出”引起偏倚的原因 退出者发生结局事件的概率不同于继续随访者(信息截尾) 信息截尾的程度在不同干预组间不同,意向性分析 (intention to treat analysis),偏倚问题,Example,意向性分析 (intention to treat analysis),选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,确定偏倚(ascertainment bias) 施加干预的人 被干预的人 判断结局的人 分析数据的人,偏倚问题,选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,偏倚问题,（二）、偏

50、倚的防止,1排除（exclusions）,经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推（extrapolation of the result），被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。,研究对象,例如，服用脊髓灰质炎减毒疫苗的现场试验，研究对象纳入的标准规定为3月至6岁儿童。为防止干扰疫苗效果或给予处在脊髓灰质炎潜伏期内的儿童服用，特规定排除标准为： （一）患咽喉炎或有呕吐、腹痛、腹泻症状者； （二）体温超过38者； （三）服药前二周有过咽喉部手术或有扁桃体炎 症者。,依从性（compliance）：指患者执行医嘱的程度,2提高研究对象的临床依从性,实验组成员不遵守干预规程，相当于

51、退出（drop-out）实验组， 对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。 研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种： 实验或对照措施有副作用。 研究对象对实验不感兴趣。 研究对象的情况发生改变，如病情加重等。,衡量依从性方法：,计数患者剩余的处方药量 药物水平测定方法 从治疗预期效果分析依从性 直接询问病人,宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力 防治措施简单方便 提高医疗技术水平 ，用药高效低副作用 将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来 改进管理，改善医疗服务质量 社会和家庭的关怀和支持,改善依从性措施：,3降低试验对象的失访率 资料分析时应对两组失

52、访情况做出详细分析，应考虑两组失访率的差异。,研究对象,一项随机对照干预试验有以下四种结果,可进行以下三种结局分析： 1意向随机对照试验效应分析是比较组组和组组。它反映了干预措施的效果。如干预措施确实有效，该种分析往往会低估其效果。 2依从性分析是比较组和组，而不计组和组。它只对实验依从的人进行分析。 3接受干预措施分析是比较组组和组组。它只对接受了干预措施者进行分析。,第2、第3 二种分析并未完全遵循最初的随机分组，就可能造成高估和低估干预措施的效果。因此在评价随机对照干预试验的效应时，结果分析均存在一定的局限性。建议使用上述三种分析方法，以获得更全面的信息，使结果的解释更为合理。,Rand

53、omization beautifully solved the problem of confounding 随机分组以最美丽最简单的方式解决了混杂的问题 Placebo and blinding reduce selection and information bias 安慰剂和盲法协助控制选择偏倚和信息偏倚 The scientifically most rigorous method of establishing causal relationship and forms the gold standard for evaluation of clinical effectivene

54、ss. 随机对照临床试验是在人群中建立因果关系最可靠的方式, 因而成了评估医学干预效果的金标准,研究对象退出: 研究对象可能在任何时候退出研究，或者根据调查者判断而被从研究中排除。另外，如果研究对象干扰研究计划或由于管理和（或）安全原因，则她可能被迫退出。一旦研究对象由于出现有害事件而放弃或退出研究，研究调查者或研究协调者必须立即通报TCC，传真一份完整的有害经历工作表，同时有调查者的签名。任何出现在放弃或退出研究时出现的有害事件应按照G部分所述的安全需求进行随访。如果研究对象的放弃或退出发生在研究完成之前，则相关信息必须输入电子数据管理平台。从研究中退出的病人将仍放在她们所在的组中以便进行意

55、向性分析。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,统计方法 分析将基于“干预治疗”来进行。对于主要结果，维生素C和维生素E的效果将分别在两个危险层进行评估：1）无任何危险因素的未生育过的妇女，2）有危险因素的妇女。首先，我们将比较干预组和安慰剂组基线病情预断变量之间的差异。如果在这些基线变量中无差异，则计算它们的RR值和95CI。另外，应用分层分析计算各层RR值（MantelHaenszel法）或者应用多因素回归分析计算各层OR值，调整其中可能存在的混杂变量。 对于次要结果，二项变量（如先兆子痫，早产）将用CochranHaenszel分析。连续结果变量（如出生体重，孕龄）将采用T

56、检验，ANOVA或线性回归分析（如有需要）以调整其他协变量。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,间歇分析 当每组有100个文件和200病例后，将用“Peto”标准完成间歇分析。有害事件率将有数据监控和安全委员会（DMSC）定期监控。 亚组分析 我们将检验以下情况的不同是否影响了维生素C和维生素E对主要结果和先兆子痫发生率的效果，这些情况包括：a）国家，b）种族和社会经济地位，c）吸烟与否，d）年龄（20，35，等）在随机分组前和孕26周时饮食规定和商业维生素C和维生素E的消费量，f）病人依从性（服用的药片百分比）。用分层分析和多因素回归分析来估计各层OR值和它们的95CI，以调

57、整混杂变量和评价交互作用。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,第三节 现场试验和社区干预试验,（一)、定义 现场试验和社区试验均是以自然人群人作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。,（二）目的 *评价预防措施效果 *病因或危险因素评估 *评价卫生服务措施质量 *评价公共卫生策略,（三）设计类型,随机对照试验：以个体为干预单位的随机分组的现场试验。现场随机对照试验设计基本原则同临床试验。 群组随机对照试验：采用以群组为单位随机分组的试验研究方法。适用于一些行为或环境暴露的干预研究

58、。设计、分析比个体随机对照试验复杂。 类试验,四、评价指标,保护率 （protective rate，PR）,效果指数(index of effectiveness, IE),抗体阳性率,抗体几何平均滴度（GMT）,类 实 验,原 理： 类实验研究的原理与真实验研究的基本一致，对实验组施加干预措施，随访观察一段时间，比较实验组与对照组的结局差异，从而判断干预措施的效果。与真实验研究不同的是，类实验虽然有对照组，但没有随机分配或完全没有对照组，作自身前后对照或与已知的结果作比较。,类实验,分 类： 类实验可分为两类。 (1)不设对照组类实验 不设对照组不等于资料没有对比。该类实验通过以下方式比较： 一是自身前后对照 二是与已知的不给该项干预措施的结果比较,类实验,分 类： （2）设立对照组的类实验 这类实验虽然设立了对照组，但研究对象的分组不是随机的。 如某疫苗预防效果的评价，甲校为实验组注射某种疫苗，乙校为对照组不注射疫苗，然后对比血清学和流行病学观察指标的差异，从而评价疫苗的预防效果。,前瞻 干预 对照 随机,Randomized