Y-盐酸达拉他韦片 审评报告

1、(JXHS1600068)国家食品药品监督管理总局药品审评中心2017 年 6 月一、基本信息41. 申请人信息42. 原料药及制剂基本情况43. 审评程序及审评与审核人员信息54. 审评经过55. 其他6二、核查与检验等情况61. 研制现场核查情况62. 样品检验情况63. 申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况6三、综合审评意见71. 适应症/功能主治72. 药理毒理评价73. 原料和/或制剂评价114. 支持上市申请的关键性临床数据及评价11（1） 临床药理学评价11（2） 有效性评价13（3） 安全性评价数据14（4） 临床试验数据分析与评价16（5） 风险分析与控制18（6） 获益与

2、风险评估1925.评价过程中发现的主要问题及处理21四、三合一审评情况241. 生产现场检查情况242. 抽样检验情况243. 遗留问题的解决情况244. 技术审评的总体评价24五、技术审评意见251. 技术结论252. 上市后要求253. 上市后风险控制254. 提请注册司关注的相关问题253批准日期：2017 年 4 月 24 日批准文号：H20170242盐酸达拉他韦片(JXHS1600068)申请上市技术审评报告一、基本信息1.申请人信息2.原料药及制剂基本情况4通用名盐酸达拉他韦片英文名Daclatasvir Dihydrochloride Tablets化学名甲基 (1S)-1-(

3、2S)-2-(5-(4-(2-(2S)-1-(2S)-2-(甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H- 咪唑-2-基)-1-吡咯烷基) 羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸酯二盐酸盐化学结构名称地址生产企业AstraZenecaPharmaceuticals LP4601 Highway 62 East Mount Vernon, Indiana 47620 USA UNITED STATES（美国）3.审评程序及审评与审核人员信息（略）4.审评经过总局受理日期：2016 年 11 月 4 日药审中心承办日期：2016 年 11 月 16 日2016

4、-12-05 特殊标记：需进行临床核查品种5分子式/分子量C40H50N8O62HCl/738.88（自由碱），811.80 （盐酸盐）结构特征R新化学实体已有化合物的成盐或酯等其他：药理学分类R新作用机制/靶点：已有作用机制/靶点：其他：剂型及规格片剂/60mg（按 C40H50N8O6 计算）适应症/功能主治盐酸达拉他韦片与其它药物联合，用于治疗成人慢性丙型肝 炎病毒感染。用法用量60mg 每日一次，口服给药，餐前或餐后服药均可。受理的注册分类化学药品 5.1 类完成的临床试验内容R期期R期其他：临床试验的合规性临床试验批件号：2013L01152 （ 试验 AI447036 ），2013

5、L00142（试验 AI444045）审查批件：R有无知情同意书：R有无特殊审批R是否优先审评R是否2016-12-07 特殊标记：优先审评审批品种2017-02-15 等待临床核查报告2017-02-27 收到临床核查报告2017-03-28 完成审评送局审批召开会议情况：5.其他无。二、核查与检验等情况1.研制现场核查情况（不适用）2.样品检验情况中检院对本品的质量标准进行了复核（进口复核标准编号：JX20160253），并按照复核标准检验 3 批样品，结果均符合规定。3.申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况生产厂为 AstraZeneca Pharmaceuticals LP（原名 B

6、ristol-Myers SquibbCompany），地址为 4601 Highway 62 East Mount Vernon, Indiana 47620, USA。提供了新加坡药品监管出具的 CPP 证书、药品说明书和本品生产符合GMP 要求的声明（2016 年 5 月 10 日生效）。6序号会议名称会议时间1临床专业审评会2016 年 12 月 14 日2临床试验数据核查结果专业审评会2017 年 3 月 7 日三、综合审评意见1.适应症/功能主治本品申报适应症为：盐酸达拉他韦片与其它药物联合，用于治疗成人慢性丙型肝炎（非肝硬化或肝硬化）。慢性丙肝（CHC）是临床常见慢性严重传染性疾

7、病，随着病情的进展逐渐发展为肝硬化、肝癌。及早有效治疗 HCV 感染者对于患者及国家卫生资源的有效利用均有积极的意义。目前国内标准治疗是聚乙二醇干扰素（PegIFN）联合利巴韦林（RBV）的方案。 国外已经上市多种新的口服直接抗 HCV 药物，具有疗效和安全性显著提高，疗程短，依从性好等显著优点。我国对该类药物有强烈的临床需求。DCV 为 HCV 非结构蛋白 5A（NS5A）复制复合体抑制剂(RCI)，在多个国家获得上市，与其他口服或非口服药物联合应用抗丙肝病毒治疗。2.药理毒理评价本次申请为完成临床试验后，申请中国上市，本品临床批件中无药理毒理方面遗留问题。综合本品历次申报，药理毒理审评如下

8、：1）非临床有效性研究BMS-790052具有选择性抗HCV作用。NS5A是一种HCV复制所需的多功能病毒蛋白。NS5A涉及病毒核糖核酸(RNA)复制的调节以及病毒合成，并调节抗病毒干扰素的应答。根据在复制子系统和晶体结构模型中的重组NS5A试 验，抑制剂诱导耐药置换，确定BMS-790052是NS5A抑制剂。在抗基因1a和1b型的复制子试验验中BMS-790052 EC50值分别为50和9pM；抗活病毒（2a基因型，JFH-1）EC50为28pM。对基因2a、3a、4a和5a型NS5A编码序列复制7子，BMS-790052 EC50值的范围从pM至低nM。应用HCV复制子系统的联合用药试验结

9、果显示，BMS-790052与IFNa和IFNa+RBV具有协同作用。2）非临床药代动力学试验提供了在小鼠、大鼠、犬和猴等动物进行了BMS-790052药代动力学和代谢特征的试验。BMS-790052的经口给药吸收较好，在小鼠、大鼠、犬和猴中， 其溶液的生物利用度分别为100%、50%、100%和38%。BMS-790052是p-糖蛋白的底物，但并非乳耐药蛋白转运体的底物。动物肝细胞摄取BMS-790052的机制中既包括被动扩散，也有若干转运体的参与。BMS-790052在小 鼠、大鼠、犬和猴中的全身清除率较低或适中。BMS-790052和血清蛋白的结合率在95.1%到99.5%之间（人血清结

10、合率为95.6%）。大鼠放射自显影试验结果显示，放射性活性在组织中分布广泛，放射性活性的最大Cmax见肠、小肠和胃、肾上腺和肝脏。BMS-790052及其代谢物在脑组织中的分布极少。 在体外或体内研究均未检测到人特有的BMS-790052代谢物。细胞色素P450（CYP）3A4是参与BMS-790052代谢的主要酶类。BMS-790052对 CYP3A4具有弱到中度的抑制作用，是CYP3A4的可逆的、时间依赖性抑制剂。 此外， BMS-790052还可抑制P-gp、OATP1B1、OATP1B3、BCRP和MRP2转运体。未观察到可诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。 BMS-790

11、052在动物中的消除主要依靠代谢清除、胆汁排泄和肠道分泌。在动物BMS-790052的消除方式主要为代谢。肾脏清除不是BMS-790052的主要消除途径，但胆汁清除和肠道分泌则在消除过程中发挥作用。人单次口服给药25mg后，BMS-790052的主要清除途径是粪便 (87.7%)，肾排泄很少(6.6%)。BMS-790052和BMS-805215 (M2)是仅在血浆中循环的药物相关成分。在单次给药后代谢产物M2与总药物AUC比值大约为5%，且在多次给药后仍然保持在低于5%（初步结果）的水平，提示无代谢物的蓄积。3）非临床安全性评价8进行小鼠、大鼠、猴、犬单次经口和大鼠、犬、猴重复经口给予BMS

12、- 790052BMS-790052的毒理学、安全药理学、遗传毒理学、生殖毒性、光毒性、 联合用药作用、毒性探索试验。BMS-790052在猴体内的代谢更接近人类。BMS-790052单次给药1000mg/kg时，在小鼠和大鼠中未观察到死亡，且临床耐受性良好。BMS-790052给药剂量为100mg/kg/day（AUC=158 g.h/mL）时，犬不可耐受，由于骨髓和肝性而导致死亡。与此不同，在猴试验中，除了1只猴（150mg/kg/day；AUC=80.3 mg.h/mL）出现肝脏和骨髓毒性迹象而实施安乐死之外，其他猴对BMS-790052给药9个月（300mg/kg/day； AUC41

13、.2 mg.h/mL）的耐受性良好。这只死亡猴所出现的结果与其它给药9 个月的结果不一致，但尚不能排除与BMS-790052的相关性。大鼠（ 6 个月）和猴（ 9 个月）的靶器官包括肝脏（猴）和肾上腺（大鼠和猴）。肝脏效应为轻微的胆管增生，可能由肝脏炎症引起。在更高BMS-790052 剂量水平时，还发现胆汁成分改变和（或）肝内药物浓度升高。在大鼠中，当剂量为 100mg/kg/日（AUC = 107gh/mL）时，发现了肾上腺改变（可逆性皮质肥大）伴有尿皮质酮水平的升高。猴肾上腺变化特点为肾上腺皮质束状带的胞浆空泡化程度出现了极微到明显的下降，且具有可逆性。雄性动物中，30mg/kg/日（A

14、UC11.6 mgh/mL）时肾上腺重量增加，300 mg/kg/day （AUC = 41.2mgh/mL）时，网状带有轻微的皮质增生。根据各种属动物重复给药，研究周期 9 个月的试验结果，NOAEL 的剂量及 AUC 值基本一致，提示长期给药后出现毒性蓄积或新发毒性的可能性小。毒理学试验中大鼠、犬、猴在出现毒性剂量达到的 BMS-790052 AUC 平均值与人临床用药剂量 60mg/day 的 AUC 的倍数均较小，提示安全范围减较小。特别是猴 9 个月试验 150mg/day 剂量组（一只动物在给药 28 天死亡）出现肝性时的 AUC 仅为人用 60mg/day AUC 的 2.6 倍

15、。9BMS-790052 无遗传毒性（体内或体外试验）和光毒性（体内试验）。在剂量300 mg/kg/day（AUC 131 gh/mL，RHD AUC 的 8.7 倍）的 Tg- rasH2 小鼠中和剂量 50 mg/kg/day（AUC 70.3 gh/mL，RHD AUC 的 4.7 倍）的大鼠中，Daclatasvir 无致癌性。Daclatasvir 存在母体毒性，没有生殖系统效应。在 18 倍的 RHD AUC 时，Daclatasvir 不损害大鼠生育力。在胚胎-胎儿发育研究中， AUC 值为 RHD AUC 的 4.6 倍（大鼠）和 16 倍（兔）的母体剂量时，没有引起母体或发

16、育毒性。在更高剂量时，大鼠和家兔（在 RHD AUC 的 25 倍大鼠和 72 倍兔） 中同时观察到母体和发育毒性，包括胚胎-胎儿死亡和畸形。在大鼠出生前和 出生后发育研究中，虽然 DCV 没有选择性发育毒性，但在母体毒性剂量 100 mg/kg/day（RHD AUC 的 4.7 倍）时引起子代改变（死胎数量轻微增加；幼仔存活力极轻度下降；体重极轻度减轻）。Daclatasvir 排泄至哺乳期大鼠的乳汁中，浓度为母体血浆浓度的 1.7-2 倍。在幼龄大鼠毒性研究中没有出现新的毒性，并且幼龄大鼠中的毒理学特征与先前在成年大鼠中观察到的情况相似。在标准的生殖毒性研究中，没有发现具有生殖毒性。遥测

17、犬单剂量经口给予 BMS-790052 100mg/kg，可诱导可逆性全身血压升高和一项心脏收缩指数轻微降低，NOAEL 为 15mg/kg。BMS-790052 联合 BMS-650032 和（或）BMS-791325（BMS 公司其他HCV 靶向的小分子临床候选药）时可能产生的毒理学相互作用已经在大鼠、猴和犬中进行了研究，另外还通过猴对 BMS-790052 联合 pegIFNa/RBV 时可能产生的毒理学相互作用进行了探索。两种小分子联合给药研究以及与pegIFNa/RBV 的联合给药研究中没有发现毒理学相互作用的迹象。在犬体内进行的 BMS-790052 + BMS-650032 +

18、BMS-791325 三药联合给药研究，观察到了肝脏的形态学改变（肝枯否细胞增生/肥大）。这些变化同样见于 BMS-790052 单药给药研究。尽管在三药联合给药研究中，观察到的 BMS-79005210相关肝脏结果出现于较低的暴露水平，提示发生可能的肝脏作用的阈值有所下降。综上所述，申报资料所提供的现有药理毒理资料支持其有效性和安全性，基于前期的技术评价，药理毒理建议批准本次注册申请。按照国家药监局药品说明书和标签管理规定（局令第 24 号）要求的内容和格式修订本品说明书中【药理毒理】内容，依据 FDA 2016 年 4 月批准的最新版说明书英文版翻译中文版内容提供。从当时批准国际多中心临床

19、试验批件结论可见，审评认同国际多中心试验数据用于在中国申请进口上市。FDA2016 年 4 月说明书已修订最新版。建议现说明书【药理毒理】项内容完全保持于 FDA2016 年 4 月说明书【药理毒理】项内容。3.原料和/或制剂评价（略）4.支持上市申请的关键性临床数据及评价本品已完成系统的临床药理学、剂量探索和确证性临床试验，包括 2 项中国人参加的国际多中心临床试验。主要研究结果概述如下：（1）临床药理学评价药代特征：DCV 口服均易吸收，Tmax 约 1-2 小时，DCV Cmax、AUC 和Cmin 与剂量成比例增加。每日一次给药 4 天后达到稳态。平均 T-HALF 大约为 12-15

20、 小时，蓄积指数约为 0.82-1.41，在空腹条件下 DCV 片在人体的绝对口服 BA 是 67%。高脂饮食使片剂 BA 减少约 26%，Cmax 减少 43%。蛋白结合率约为 99%。DCV 是 CYP3A4 的底物。约 88%可在粪便中回收，主要为11原形药物（大约 53%的剂量）。单次口服 DCV 溶液剂型 1-100 mg 后健康受试者和 HCV 感染受试者 PK 特征相似。肾损伤患者不需要进行剂量调整。暴露-效应（安全性）分析：HCV 患者中 DCV/ASV 给药方案的暴露量-效应（E-R）分析证明，DCV 与 SVR12 之间的 E-R 关联性不强。DCV 药物暴（ALT、AST

21、 和总胆红素）、发热、皮疹和嗜酸露量与肝脏相关安全性性粒细胞增多之间没有明显关系。群体药代动力学：在 2 期临床试验研究中进行 PPK、暴露-效应和病毒动力学分析，评估了年龄、性别、人种、体重和剂量作为 DCV CL/F 和 V/F 的协变量，仅确定了基线体重为具有统计学意义的 V/F 协变量并保留在最终模型中，基线体重增加 10 kg（相对参考基线体重 79.6 kg）将导致 DCV V/F 增加 6%。非裔美国人、亚洲人和日本人与高加索人受试者相比较，DCV PK 相似。DCV 健康中国受试者 PK 试验（AI444045）试验设计：在健康中国受试者中开展了一项安慰剂对照、单次和多次给药研

22、究（AI444045），旨在健康中国人受试者中评估 30, 60, 180mg 达拉他韦的 PK 和安全性。36 名中国健康受试者，随机分配至 3 种治疗组之一，按照方案给与服药。单次给药部分在第 1-4 天选定的时间点采集连续药代动力学样本，多次给药部分在第 11-14 天选定的时间点采集。在第 6-10 天给药前采集谷 PK 样本。采用 HPLC-MS/MS 法检测人体达拉他韦血浓度。提供了方法学确证和 100%受试者样品测试的色谱图复印件（包括质控样品色谱图复印件）。药动学结果：单次口服 DCV（30-180mg），DCV 易于吸收，Tmax 为 1-1.5 小时；CLT/F 约为 62

23、-79 mL/min，终末半衰期约为 8.5-12 小时。DCV 的暴露量基本随剂量成比例升高。DCV 60mg 多次口服给药后，Tmax 为 1.5 小时，CLT/F 为 61.5mL/min，4 天后达到稳态，血浆浓度以多相方式下降，终12末半衰期约为 11.0 小时。稳态时 Cmin 为 260 ng/mL。 与在美研究（AI444003）结果比较，药代动力学参数相似。DCV/ASV 联合应用于中国 HCV 患者的 PK/PD（AI447036）行的 1 期3 期临床试验 AI447036 中，19 名中国受试者进行了血药浓度采样及分析。PK 特征：受试者多次口服 DCV/ASV 14

24、天后，达拉他韦平均谷浓度从第2 周开始保持稳定，与 AI444045 试验中多次口服 DCV 达稳态后 PK 参数基本一致。PK/PD 特征：达拉他韦 AUC 与 SVR24 响应未呈现相关性。（2）有效性评价在 2/3 期研究中评价了盐酸达拉他韦片联合其他药物的有效性和安全性。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊用于基因 1b 型慢性丙型肝炎患者一项全球开放对照研究（AI447028研究，745例）、一项日本队列研究（AI447026研究，222例）和一项日本3期开放对照研究（AI447031研究， 405例）证明了本品联合阿舒瑞韦软胶囊用于基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染 者的治疗，对于初治患者

25、的SVR在90%以上，对于聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗无应答或部分应答患者，或是干扰素为基础的治疗不耐受或不适合患者的SVR在80%以上。盐酸达拉他韦片联合sofosbuvirALLY-3、ALLY-2 和 ALLY-1 均为开放性试验，研究分别纳入了基因 3 型、HCV/HIV 合并感染患者和慢性丙型肝炎晚期肝硬化患者/肝移植术后肝炎复发者。联合使用盐酸达拉他韦片和 sofosbuvir 后，除晚期肝硬化者外（SVR 率 83%），均取得了 90%以上的 SVR 率。13盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素 和利巴韦林在基因 1 型（COMMAND-3，AI444052）和基因 4 型（COMM

26、AND-4， AI444042）慢性丙型肝炎初治成人患者中评价了盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性。结果试验组SVR12 均在 80%以上，显著高于对照组。中国患者参加的国际多中心临床试验（AI 447036）试验设计：本研究采用非盲、无对照、单组设计。选择150 例左右禁忌或无法耐受干扰素 治疗或干扰素 加RBV 治疗的GT-1b HCV 感染受试者， 给予ASV（软胶囊）100 mg BID 联合DCV（片剂）60 mg QD 治疗24 周。治疗之后，都要再接受为期24 周的随访。主要终点： 获得SVR24 的经治受试者所占比例。疗效结果：（1）

27、主要终点SVR24 达到91.2%（95% CI：85.7%, 95.1%）。（2）次要终点：SVR12 率与在SVR24 率观察到的结果相同。各个基线期人口统计学或疾病特点亚组的SVR24 率都一样高。中国亚组分析：SVR24 率高（91.3%）。RVR、eRVR、cEVR、EOTR 率高，表明DCV/ASV 治疗具有快速、持久的抗病毒活毒学失败不常见，病毒学突破7 例（5.5%）。 SVR12 与SVR24 一致（100%）。各个基线期人口统计学或疾病特点亚组的SVR24 率都一样高。（3）安全性评价数据境外在 2/3 期临床研究中评价了 DCV 联合 ASV 给药方案的安全性。 暴露情况

28、：基于 4 个 DCV/ASV 给药方案研究（AI447028、AI447026、AI447017 和 AI447011）的综合分析，813/918（88.6%）名接受 DCV/ASV 治14疗的受试者完成了方案规定的治疗阶段。大部分受试者（95.9）治疗方案依从性为 90.0。2 项关键研究（A447028 和 AI447026）中，中位每日 DCV剂量为 60mg（范围：51.1 - 80.5 mg）；中位每日 ASV 剂量为 200mg（范围： 157.0-210.7mg）。2 项支持性研究（AI447017 和 AI447011 的 DCV/ASV 组） 中，中位每日 DCV 剂量为

29、60 mg（范围：57.0 - 60.0mg）；中位每日 ASV 剂量为 400mg（范围：346.4 - 400.0mg）。治疗持续时间中位数为 24 周（范围： 0.3 - 28.7 周）。研究过程中没有报告死亡。的发生率较低（9 名受试者，1.0%）。主要为治疗相关的严重不良发热（3 名受试者，0.3%）和 ALT 升高（2 名受试者，0.2%）。总体上，23（2.5%）名受试者因不良停止研究治疗。19（2.1%）名受试者由于至少 1 例 LFT 升高相关的 AE 停止研究治疗（ALT 升高、AST 升高、血液胆红素升高、转氨酶升高，或高转氨酶血症）。为轻度至中度（1/2 级）。最常报告

30、（10%）的大多数治疗中不良治疗中不良为疲劳（16.9%）、腹泻（14.5%）、鼻咽炎（13.7%）、头痛（23.2%）、恶心（10.1%）。总体上，50（5.4%）名受试者报告了 3/4 级治疗相关的不良。最常报告（5%）的与治疗相关的不良是头痛（15.3%）、疲劳（12.0%）、腹泻（9.0%）、恶心（8.2%）以及 ALT 升高（6.6%）。最常见的不良反应包括头痛（14%）、疲劳（12%）和恶心（11%）。多 数不良反应为轻度至中度。中国患者参加的国际多中心临床试验（AI 447036）安全性结果研究期间死亡 1 例受试者，SAE 报告 5 例（3.1%），研究者认为与研究治疗无关15

31、治疗中 AE（各级）总发生率为 74.2%，3/4 级 AE 发生率为 2.6%，最常见的 3/4 级 AE 为：血小板计数下降，AST 升高。中国亚组分析：安全性：DCV/ASV 耐受良好且安全，SAE（2.4%）、导致治疗中止的 AE（1.6%）。3/4 级 ALT 和 AST 升高的发生率低（ 2.4%）。该中国受试者人群中的疗效、安全性和耐药性结果与全球 CSR 中报告的总体研究人群结果一致。（4）临床试验数据分析与评价我中心于 2017 年 2 月 23 日收到临床试验数据核查审核报告及相关文件（药审收文 471QT）。本次临床试验数据核查审核报告注明核查品种受理号为JXHL1600

32、015 和 JXHS1600062。申请人来函说明，JXHS1600068（第三轮） 是 JXHL1600015（第二轮）的申报上市阶段申请，申请将两者关联审评（使用同一数据核查报告）。同时说明，已经向药化注册司申请撤回JXHS1600062。核查结果核查中心于 2017 年 1 娿 9 日至 2017 年 1 月 15 日对本品临床试验数据进行了现场核查。被核查单位包括北京大学人民医院、沈阳市传染病医院、首都医科大学附属北京地坛医院、广州市第八人民医院、昆泰医药发展有限公司、上海市徐汇区中心医院、上海药明康德新药开发有限公司。综合现场检查情况、专家会意见和沟通会情况，认为该品种重点存在以下问

33、题，建议结合具体审评情况，评价对有效性和安全性指标的影响：16临床试验部分筛选 171 例，入组 127 例，完成 126 例，死亡 1 例。在四个分中心查阅了 56 份研究病例（包括 12 例筛选失败者）。发现主要问题如下：1）AE 漏报：共有 5 例（8 例次）AE 漏报，包括结膜炎、易出汗、易疲劳、PLT 降低、AST 升高、血压升高、上呼吸道感染等。均为轻度。评价：以上不良，除结膜炎外，其上市说明书或研究报告中均有报告，以上漏报（结膜炎除外）不改变 AE 发生的严重程度和频率，不对安全性评价构成显著影响。可在说明书中增加结膜炎相关内容。2）合并用药漏记（非方案禁用药物和限用药物）：9

34、例。使用药物包括聚乙二醇滴眼液、富马酸依美斯汀滴眼液、厄贝沙坦片、卡托普利片、氨氯地平片、双氯芬酸二乙胺乳胶剂、碳酸钙 D3 片、安洛化纤丸、金水宝胶囊等。评价：未对安全有效性评价构成显著影响。3）其他：个案人口学数据文档间不一致；检验样本处理不规范；试验药物保管、使用记录欠规范等。药代动力学研究入选 36 例，查阅 26 份研究病例，抽查 10 份病例。发现主要问题如下：AE 漏记：1 例。其他：试验及药品运输管理存在一些规范性问题。以及实验室检测设备方面规范性问题。会议讨论情况172017年3月7日召开临床试验数据核查结果专业审评会，会议主要对药代实验室检测核查发现的问题进行了讨论。1）对

35、于 instrument auditrail archive files 缺失，涉及数据的可溯源问题，应予以充分重视。有意见认为，本试验中部分数据不可溯源，属于不同意项。多数意见认为，本研究中使用了三台设备，其中一台（MS-30）Project audittrail 存在，仅是 instrument auditrail archive files 缺失,不能该试验的真实性和整体可溯源性，且在此期间该设备仅进行了人员对比、提取回收率、全血稳定性、储备液稳定性和血浆样本冰冻稳定性方法学验证，以及两例受试者样本检测，对试验整体影响有限。2）空白血浆使用中的问题属于规范性问题，对试验准确性无显著影响。

36、3）Carryover 考察中的问题可能对样本检测的准确性造成一定影响。对其处理有不同意见。有意见认为，方法学验证存在问题，影响到样本检测的准确性，检测结果不可靠，不应接受其结果。多数意见认为，本品作为原研进口药，药代已经有较为充分和清晰的研究数据，根据已有数据，该两个品种药代个体变异较大，且大于种族间差异，种族间药代差异的评价仅作为参考；国内临床试验数据已经证实在同一用法用量下的有效性和安全性，不需进行剂量调整；该情况对试验结果的影响尚不明确。综合上述情况，结合两个品种的国外临床试验基础数据，并考虑 DAA 类药物是目前国内临床急需品种，多数与会人员认为，同意者两个品种进口，但要求其继续完善

37、中国人的人体药代动力学研究数据。（5）风险分析与控制1）最常见的不良反应（发生率10%）包括头痛）和疲劳。导致停药的是 ALT 升高和 AST 升高。18最常见不良2）潜在的肝毒性：应用含阿舒瑞韦软胶囊的方案治疗时，可能出现严重的药物诱导性肝损伤。本品禁用于中度或重度肝损害患者（Child-Pugh B 或C，评分 7 或以上），及失代偿期肝病患者。3）乙型肝炎病毒再激活的潜在风险：在应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的过程中及治疗后，有乙型肝炎病毒（HBV）再激活的病例报告，包括死亡病例。在开始治疗前，所有患者均应进行 HBV 筛查。HBV/HCV 合并感染的患者存在 HBV 再激活的风险，因此

38、应按照当前临床指南要求进行监测和治疗。4）本品禁止与 CYP3A4 强效诱导剂合用。完善说明书药物相互作用相关内容并参照执行。（6）获益与风险评估（1）未满足的临床需求慢性丙肝是我国常见临床感染性疾病。目前以聚乙二醇干扰素（PegIFN） 联合利巴韦林（RBV）为“标准方案（SOC）”。存在诸多缺陷，例如：疗效较低，疗程长，需要注射给药，存在一些禁忌征，及比较严重的不良反应，使用人群受限等。存在未满足的医疗需要。（2）作用机制目前针对 HCV 的特异性靶向治疗药物的研发及应用逐渐成为研发的重点。国外已经上市多种口服抗 HCV 药物，疗效取得突破性进展，疗程缩短、疗效和安全性提高。本品即属于一种

39、新型的口服 NS5A 小分子抑制剂，作用机制明确。（3）国外上市情况19达拉他韦在国外经过系统的临床研究，有充分的临床数据支持其疗效和安全性，并已经在包括美国、日本在内的数十个国家和地区上市。（4）种族敏感性分析HCV在中国和日本等国家有相似的流行病学特征；达拉他韦暴露于剂量 基本呈比例增加，基本属于线性PK；推荐剂量范围内疗效和安全性的平缓药 效学（药效-浓度）曲线。在/期研究中，未发现其暴露量和病毒学应答指标、安全指标存在一致的关系；较宽的治疗剂量范围。健康志愿者单次和连续口服200mg（QD）；感染HCV的受试者100 mg qd进行单剂量以及多剂量给药研究，显示耐受性良好；是CYP3A

40、4/P-gp 的底物，与某些药物可能发生药物相互作用；不通过已知的显示遗传多态性的酶进行代谢。多以原型排泄；不作为前体药物给药；中度生物利用度。60mg口服SMV绝对生物利用度的均值为67%；不易受食物吸收的影响；与其他药物联用的可能性较高。以上信息提示，本品出现种族差异性的可能性较低。（5）中国的桥接研究评价PPK 分析结果显示，非裔美国人、亚洲人和日本人与高加索人受试者相比较，DCV PK 相似。在中国健康受试者进行的 PK 研究（AI444045）与在行的 1 期研究（AI444003）结果比较，受试者多次口服给药盐酸达拉美他韦片 60 mg（每日一次）的药代动力学参数相似。预计 DCV

41、 在中国人群中的治疗剂量与其他种族一致，无需调整。对于基因1b型干扰素既往失败/无应答/不耐受/不合适患者，全球研究（AI447028）中SVR率为82-83%；日本研究（AI447026研究）中SVR率为81-2088%；本品在中行了单组设计的临床试验，主要终点SVR24达到91.2%。本品在中行的临床试验结果与全球试验有效性结果基本一致。中国的临床试验未报告特殊安全性问题。但应关注肝功能损害；乙型肝炎病毒再激活的潜在风险；发生药物相互作用可能等。综合以上信息，提交的资料支持本品与 ASV 联合用于基因 1b 型丙型肝炎且干扰素既往失败/无应答/不耐受/不合适感染者的治疗。5.评价过程中发现

42、的主要问题及处理本品本次申报适应症：盐酸达拉他韦片与其它药物联合，用于治疗成人慢性丙型肝炎（非肝硬化或肝硬化）。究 AI447036 研究人群为：禁忌或无法耐受干扰素 而本品递交的中治疗或干扰素 加 RBV 治疗的 GT-1b HCV 感染受试者。申报适应症超出了中究人群。为综合评价，审评中对本品境外获批适应症进行梳理如下：日本批准适应症：在慢性丙型肝炎病毒血清 1 型（基因 1 型）感染或慢性丙型肝炎病毒血清 1 型（基因 1 型）感染伴代偿性肝硬化的下列患者中改善病毒血症：（1）应用干扰素基础疗法不适合或不耐受的患者；（2）应用干 扰素基础疗法无应答的患者。EMEA 批准适应症：本品与其他

43、药品联合使用，用于治疗成人的慢性丙型肝炎病毒感染（HCV）。21FDA 批准适应症：与索磷布韦联合使用（联合或不联合利巴韦林），治疗基因 1 型或基因 3 型慢性丙型肝炎病毒感染（HCV）。以上境外适应症获得了充分的临床试验数据支持并经监管机构评价认可。对于本品的适应症管理，曾于其申报进口临床审评时在 2016 年 6 月 27 日召开临床专业讨论会，2016 年 7 月 1 日召开主审合议会。会议讨论认为：（1）作为第一批申报进口注册临床并递交了中国人临床研究数据的 DAAs 类药物，在临床急需的情况下，本品具有临床价值；（2）国外已有充分的临床 研究数据支持其有效性和安全性，目前重点是对其

44、桥接研究进行评价；（3）基于目前国内外临床研究数据，本品药代可能存在种族敏感性，提供的中国人药代研究结果与国外研究分析数据基本一致，中国人同等剂量下暴露量稍高于高加索人；（4）从临床试验数据看，本品疗效和安全性证据充分，且国 内外临床数据具有一致性。（5）本品提供的临床试验数据其受试人群范围较小为干扰素不耐受或禁用人群，但申报适应症和联合用药范围拟与国外批准的一致，即相较于试验人群，在 HCV 人群之下扩大了范围。同意临床专业意见并就此咨询专家。（6）本品为特殊审批品种，优先审评审批品种。并曾于 2016 年 7 月 19 日召开专家咨询会，关于本品适应症，汇总与会专家意见一致认为：1)本品既往临床试验结果表明，其在难治性丙肝病人中获得 SVR24 超过90%（联合治疗）的满意疗效；中行的单臂临床试验，有效率达到 9