PICS GMP药厂HVAC

1、,製藥空氣淨化(HVAC)系統驗證與確認,空氣淨化系統,1.PICS GMP法規對HVAC系統的要求 2.藥品生產對環境的要求 3.空氣淨化系統控制的內容 4.空氣淨化系統的構成及工作原理 5.HVAC系統的風險識別與控制 6.HVAC系統的驗證和監控,前 序,HVAC通稱為供冷壓差計,空氣淨化系統控制的內容,氣閘的三種方式：階梯型氣泡型下沉型,階梯型,氣泡型,下沉型,空氣淨化系統控制的內容,階梯型氣鎖適用範圍： 有潔淨度，但無隔離粉塵防止外洩的要求。 有隔離要求，但無潔淨度要求，設置在有危害物廠房之前端。 通常BC、CD。,有危害物區,無菌生產,空氣淨化系統控制的內容,氣泡型氣鎖適用範圍鎖：

2、 有危害的工廠區，需要此種方式來區隔有害物質，如疫苗生產的活菌區 、活毒區。 必須考慮氣鎖空間內氣流可通過門縫洩漏到相關區域的風險，氣鎖空間潔淨度應與相關操作工作間潔淨度相同,活毒區,無毒區,空氣淨化系統控制的內容,下沉型氣鎖適用範圍鎖： 氣鎖空間內之壓力比兩端潔淨區空間壓力低58Pa，抽走空氣大於送風，適用於有危害產品暴露產塵較多的潔淨區。 必須注意到氣鎖空間內之送風保持一定的自淨能力，抽走空氣為有危害的粉塵較多混合空氣，該區域空氣一般不再回收。,活毒區,無毒區,空氣淨化系統控制的內容,4潔淨度的控制 懸浮粒子與微生物的關係 由於粒子與微生物在空氣中的存在形式決定了存在的粒子數反映了潛在的微

3、生物。 在關鍵區域連續出現少量的5.0 m粒子時，可能是污染事件的徵兆。 PICS GMP對潔淨度的控制指標：塵埃粒子數和微生物數均有明確的標準。,空氣淨化系統控制的內容,影響潔淨度的因素 1.新風設計 風險點：新風量設計偏小，供給不足, 使系統由於局部排風及維護正壓造成的風量損失得不到及時補償而使風量不足, 甚至會造成室內負壓。新風的品質有保障。 控制措施：在準確計算新風量的基礎上, 合理設計新風口的尺寸和數量。潔淨廠房設計規範，新風應取下列的最大值： 1）補償室內排風量和保持室內正壓所需新鮮空氣 2）室內每人新鮮空氣量不小於40m3/h 3) 新風口需要安裝百葉和絲網，防止鳥及昆蟲進入；

4、4）新風口安裝止回閥； 5）新風送風口和空調回風口不能直接相連。,空氣淨化系統控制的內容,2.送風設計的風險 風險點1：風量設計偏小，無法滿足淨化空調系統的需要, 使實際送風量遠低於設計送風量 控制措施： 1）準確計算系統風量 2）建議選用風機壓頭時, 初效至高效篩檢程式的終阻力可按初阻力分別加50-150Pa來計算。 3）為了避免篩檢程式隨著時間的增長而阻力增加使潔淨室風量下降可採用定風量調節器來代普通閥門，以自動補償篩檢程式增加阻力, 保持風量的恒定。 風險點2：送風口設計不合理， 室內不能有效通風，氣流進入室內不均勻，形成局部的污染點 控制措施： 1）注意送風形式； 2）注意房間的佈局（

5、考慮製程設備，特別是產熱設備及其排風），送風和回風均勻佈局，均勻分配空氣,空氣淨化系統控制的內容,3.回風設計風險 空氣進入潔淨室後被污染，但其溫濕度變化不大的，可以經過重新過濾處理，將其變為潔淨空氣再利用，設計時注意以下風險： 回風口應易於清潔 回風口的佈局一般採用室內側下部回風，與送風口合理佈局，保持室內氣流組織的合理性 回風口應遠離單向流，以免影響其流向 散發粉塵和危害物質的潔淨室不採用走廊回風，也不應採用頂部回風 有些潔淨室回風口設的太少, 太小, 甚至不設計, 從而使室內正壓過大, 風從門及傳遞窗高速壓出產生嘯聲, 不僅增加了雜訊, 又使系統的阻力增大, 回風量減少, 增加了新風需求

6、及系統耗能。 不同潔淨級別的區域共用回風隔牆，而且在回風隔牆內不設置回風管， 回風口直接安裝在隔牆上，導致低壓一側無法回風,空氣淨化系統控制的內容,4.排風設計 哪些情況需要排風？ 1）生產過程中散發粉塵的潔淨室，經處理後仍不能避 2）生產中使用有機溶媒，且因氣體聚集可能導致火災或爆炸危險的 3）病原體操作區 4）生產中產生大量有害物質、異味或揮發性氣體的 5）採用薰蒸消毒的潔淨室應設置消毒排風設施 方式：全排、局排， 注意： 1）避免影響室內風量，從而影響壓差 2） 防倒灌措施 3） 排放含易燃易爆氣體的應採用防火防爆措施 4） 高致敏性藥品（如青黴素類藥品）、生物安全性藥品（二類以上病原體

7、）的排風需經高效篩檢程式過濾後排放（設置高效篩檢程式的完整性監控手段）,空氣淨化系統控制的內容,5.風量不平衡的風險： 風量不平衡，可能導致室內風量過大或過小，室內壓力不穩定 控制措施： 採用風機調頻控制與CAV控制； 一套風機變轉速調速裝置，根據阻力變化，調節電機電流頻率， 改變風機轉速，提供系統所需風壓，使系統風量保持恒定； CAV閥本身不節能，但可在運行過程中恒定每個房間的送風量； 變頻控制與CAV配合使用，可使系統風量恒定、房間壓力穩定、節能、可滿足值班送風要求、風機啟動平穩。,空氣淨化系統控制的內容, 送、回、排風的數量及平衡直接影響換氣次數和自淨時間 設計規範 未對換氣次數要求（未

8、指明標準） 上述二標準中均未提及B級換氣次數要求。,空氣淨化系統控制的內容,自淨時間 自淨能力不足，導致污染長時間存在，可能增加污染的幾率；它是系統排出污染能力的指標 控制措施：有效通風，提高換氣次數，使自淨時間達到設計要求 PICS GMP要求關鍵區域從動態到靜態的自淨時間應達到15-20min（指導值）。,空氣淨化系統控制的內容,6.過濾、送風系統 過濾的作用 1）物理過濾滅菌； 細菌、病毒通常都依附在塵埃粒子上，空氣中單獨存在的病毒及微生物幾乎不存在，用HEPA篩檢程式將空氣中的顆粒物除去，也就達到了除菌的目的。 2)過濾除粒子，防止交叉污染。 臭氧、紫外線等化學方法殺菌。,空氣淨化系統

9、控制的內容,三級過濾器(空氣篩檢),三級過濾器(空氣篩檢程式)的分類,第一級 第二級 淨化風機 第三級 第四級 第一級採用初效篩檢程式 第二級採用中效篩檢程式 第三級採用亞高效篩檢程式 第四級採用高效或者超高效篩檢程式,氣流,空氣淨化過濾系統示意圖,.,潔淨室,空氣淨化系統控制的內容,一、初效篩檢程式,三級過濾器(空氣篩檢程式)的分類,空氣淨化系統控制的內容,二、中效篩檢程式,三級過濾器(空氣篩檢程式)的分類,空氣淨化系統控制的內容,三、塑框組合式亞高效篩檢程式,三級過濾器(空氣篩檢程式)的分類,空氣淨化系統控制的內容,四、有隔板高效篩檢程式,三級過濾器(空氣篩檢程式)的分類,空氣淨化系統控制

10、的內容,五、無隔板高效篩檢程式,三級過濾器(空氣篩檢程式)的分類,空氣淨化系統控制的內容,空氣淨化系統控制的內容,空調系統高效篩檢程式的安裝 系統進行全面清掃和系統連續試車h以上後，在現場拆開包裝並進行安裝,空氣淨化系統控制的內容,空吹時的風險控制,全面清潔,空 吹,再次清潔,潔淨室 空調設備 相關風管,關閉新風 回風管宜安裝中效過濾器,撤回風管中效過濾器 潔淨室清潔,HVAC系統的驗證和監控,驗證： 設計確認(DQ) 安裝確認(IQ) 運行確認(OQ) 性能確認(PQ),HVAC系統主要設施確認項,ISO14644-5（運行）給出怎樣運行潔淨室的概括建議，包括-風險評估的方法 等,HVAC系

11、統的驗證和監控-設計確認(DQ),通常設計確認包括功能標準、設計標準和設計確認三部分，功能標準和設計標準通常由供應商負責起草，絕大部分藥廠購買都是標準化的設備，一般只做設計確認。 設計確認是提供書面化的證據證明供應商待提供的設備和設施能夠達到預定的用途並且符合法規的要求。設計確認需要參照批准的使用者需求標準和設計標準進行從而確保所有需求和設計活動都已經完成並且滿足用戶需求標準和法規要求。 品質人員需要批准設計確認報告，報告批准後，設計就不能隨意更改。,HVAC系統的驗證和監控-設計確認(IQ),設計確認需要的HVAC設計文件包括： 技術手冊； 設備和電路圖紙； 設計說明； 工廠平面圖； 潔淨區

12、劃分圖； 人流物流圖； HVAC系統區域劃分圖； 房間壓差分佈圖 風量平衡計算表； 空氣處理計算表（機組冷熱負荷計算）； HVAC系統流程圖； 風口佈置圖（送、回、排風）； 風管佈置圖（送、回、排風） 設備和儀錶清單；,HVAC系統的驗證和監控-安裝確認(IQ),安裝確認是為設備和設施已經按照設計標準進行安裝或改造提供文件化的證據，通常安裝確認分安裝確認方案和安裝確認報告。 安裝確認方案： 安裝確認草案應確認設計與實際安裝相一致，安裝確認方案必須在執行前得到批准。 安裝確認的執行： 安裝確認必須有熟悉安裝確認方案並且熟悉相關設備和設施的人員執行，該檢查工作通常包括： 技術資料檢查歸檔： 即資料

13、檔案化工作。通常由經過培訓的人員檢查審核供應商提供的圖紙、設備清單、各類證書、說明書或手冊（包括維護、操作及排除故障等）；檢查是否有證書、證書是否準確；檢測流量、壓力、溫度、重量等的關鍵儀器、壓力容器、閥門的清潔、鈍化及其材質、品質等是否有合格證明；校驗證書的內容是否符合要求，如有效期、範圍、結果和校驗證書編號。HEPA 篩檢程式完整性檢測報告。管道清潔和洩露檢測報告,HVAC系統的驗證和監控-安裝確認(IQ),機組安裝的風險 存在的風險： 空調機組由於體積大，不便於整體運輸，常採用散裝或組裝功能 段運至現場進行整體組裝的施工方法。由於加工品質和組裝水準 的不同，組裝後機組的密封性能存在著較大

14、的差異，嚴重的漏風 將影響系統的使用功能。 控制方法： 現場組裝的組合式空氣調節機組應做漏風量的檢測，其漏風量： 1.機組內靜壓保持700Pa時，機組漏風率不大於3。 2.用於淨化空調系統的機組，機組內靜壓應保持1 000Pa，潔淨度低於1000級時，機組漏風率不大於2 3.潔淨度高於等於1 000級時，機級漏風率不大於1。,HVAC系統的驗證和監控-安裝確認(IQ),控制系統類型： 1.基本控制系統：單一的控制單元或單一的組合控制單元，如溫濕度控制單元；或許具有報警功能，但沒有監測系統運行、分析趨勢或系統內部件狀態的功能； 2.中央集成控制系統：如建築管理系統（BMS）或自動化系統（BAS）

15、，專有集合系統。 由大量的局部獨立控制板、現場控制板或遠距離控制板組成。系統中的各種控制板被網路纜線連接到一個或多個“監督者”終端電腦。終端電腦能夠使工作人員看到輸入輸出信號，建立記錄系統，使工作人員檢查運行資料和趨勢，改變初始設置點，在中心位置生成報警報告,HVAC系統的驗證和監控-安裝確認(IQ),通常具有以下功能： 1.參數與設備狀態檢測、顯示： 參數和設備顯示，通過集中監控系統主機系統的顯示或列印單元以及就地控制系統的光、聲響等器件顯示某一參數是否達到規定值，或顯示某一設備運行狀態。 2.自動調節與控制： 參數自動調節與控制，使某些運行參數自動的保持規定值或按預定的規律變動，如：自控加

16、熱、製冷、調節風量。 3.生產流程自動轉換：如：生產間隙變頻運行(與壓差風量相關)。,HVAC系統的驗證和監控-安裝確認(IQ),4.設備連鎖與自動保護：連鎖功能，使相關設備按某一指定程式順序啟停，如送風機和排風機的啟停順序；自動保護功能，如：系統的電加熱器應與送風機聯鎖，並應有無風斷電、超溫斷電保護裝置；電加熱器的金屬風管應接地。 5.報警功能：指設備運行狀況異常或某些參數超過允許值時，發出報警信號或使系統中某些設備及元件自動停止工作。 6.記錄功能： 藥廠都對記錄有自身的各別個性製程要求有可能只是對製造過程中警報的記錄，或甚至不記錄警報！而是批次記錄表的記錄。推薦進行實際記錄。以目前的資料

17、資料記錄系統而言，實際記錄一般包含連續記錄表、或每日的最小/大平均數、標準差的記錄。, 清潔：在正式安裝風管前，清潔的控制使必要的，風管吊裝前需要清潔，否則材料本身和施工過程中的粉塵、金屬顆粒、污漬將對風管造成污染，控制方法： 生活用水對被洗風管內外進行全面的沖洗，中性清洗溶液（中性洗潔精）對風管內壁及法蘭進行擦洗除油污，再次用生活用水對風管沖洗，除去中性清洗液和油污等，使用75%酒精溶液對風管內壁進行擦洗消毒，用潔淨布擦拭目測無灰塵無油污。 使用無塵布將風管內壁及法蘭擦乾。 用密封膠對風管進行密封處理後及時用透明的聚乙烯布將風管管口封堵包裝嚴密。 等待安裝。,HVAC系統的驗證和監控-安裝確

18、認(IQ), 風管的洩漏測試 通常風管的漏風檢查包括三種方法： 漏光試驗 漏風聲音試驗 漏風量測試 淨化空調系統的風管漏風試驗可接受標準： 1、單位風管展開面積漏風量10%。 2、系統允許漏風率：單向流系統1%、非單向流系統2%。,HVAC系統的驗證和監控-安裝確認(IQ),淨化空調系統的風管漏風試驗 1.ISO 1-5級潔淨環境的風管應全部進行漏風試驗 2.ISO 6-9級潔淨環境的風管應對30%的風管並不少於1個系統進行漏風檢查。 試驗方法：可以分段測試，也可以整體測試，將支管取下，用盲板和膠帶密封開口處，將試驗裝置連接到被試風管上。關閉進風擋板，啟動風機。逐步打開進風擋板，直到風管內靜壓

19、值上升並保持在試驗壓力下，風管的咬口或其他連接處沒有張口、開裂等損壞的現象。 *：注意傾聽風管所有接縫和孔洞處的漏風聲音，將每個漏風點 作出記號並進行修補。,HVAC系統的驗證和監控-安裝確認(IQ),漏光試驗方法： 對一定長度的風管，在漆黑的周圍環境下，用一個電壓不高於36V、功率100W以上、帶保護罩的燈泡，在風管內從風管的一端緩緩移向另一端，若在風管外能觀察到光線射出，說明有比較嚴重的漏風，應對風管進行修補後再查。 可接受標準： 1.低壓系統風管每10m接縫，漏光點不應超過2處，且 100m接縫平均不應大於16處。 2.中壓系統風管每10m接縫，漏光點不應超過1，且100m接縫平均不應大

20、於8處為合格。漏光試驗中發現的條形漏光，應進行密封處理。,HVAC系統的驗證和監控-安裝確認(IQ),圖紙的核對 由經過培訓的人員按照批准的圖紙檢查： 管路是否按圖紙施工，其上是否已明確地標明介質的流向和介質名稱。 設備是否貼有唯一的編號。 關鍵儀表是否貼有校驗標籤。 與公用系統（例如：壓縮空氣）的連接是否符合圖紙要求。 設施設備之零件是否按照圖紙進行安裝。 所有由供應商提供的圖紙必需精確地根據版本號控制和核實。 所有圖紙必需反映設備的裝配情況。 電氣 部分由專業技術人員按照電氣安裝圖紙確認現場實際的電氣安裝是否符合圖紙要求，常見的做法是對關鍵設備電路抽檢10，如果發現不一致，應在不一致的圖紙

21、上做上醒目的紅色標記， 簽字並注明日期， 直接記錄並按照偏差程式進行調查。,HVAC系統的驗證和監控-安裝確認(IQ),安裝確認報告必須包括： 根據安裝確認方案中定義的接受標準對每個確認結果進行回顧 提供符合不符合接受標準的清晰描述 詳細闡述所有偏差和必要的補救措施。 安裝確認報告中應有明確的安裝確認是否成功完成，能否進行性能確認的結論。,HVAC系統的驗證和監控-安裝確認(IQ),HVAC系統的驗證和監控-運行確認(OQ),運行確認是確認所有可能影響產品品質的設備的各個方面都在預期的範圍之內運行。 在進行運行確認前下面的工作必須完成： 發生在安裝確認過程中影響產品品質的偏差已經關閉； 運行確

22、認方案已經批准； 運行確認過程中使用的設備或儀錶必須經過校證，並在校正期內。,HVAC系統的驗證和監控-運行確認(OQ),空調系統運行確認通常包括 驗證儀器校準的確認。 高效篩檢程式完整性檢查（PAO測試）。 房間風量和換氣次數測試。 房間壓差測試。房間溫濕度測試。 氣流流型測試（A/B級區域）。 自淨時間測試。 潔淨度測試。 主要操作間照度。 噪音。,HVAC系統的驗證和監控-運行確認(OQ),高效篩檢程式完整性檢查PAO重點檢測點 過濾器的濾材。 過濾器的濾材與其框架內部的連接。 過濾器框架的密封墊和篩檢程式組支撐框架之間。 如某點讀數的穿透率0.01，說明該點有洩漏,HVAC系統的驗證和

23、監控-運行確認(OQ),房間風量和換氣次數測試 送風量的計算 按換氣次數計算或按室內發塵量計算，確保自淨時間符合設計要求 根據濕、熱負荷計算的送風量 向室內提供的新鮮空氣量 注意送風形式、射流參數 注意房間的幾何形狀（考慮製程設備，特別是產熱設備及其排風），送風和回風均勻佈局，均勻分配空氣,HVAC系統的驗證和監控-運行確認(OQ),測試狀態：靜態 儀器：熱球式風速儀、最小刻度不超過0.02m/s 測試方法：面風速法，用固定支架測試 1、垂直單向流：距地0.8m無隔阻的工作面，如有隔阻，在隔阻面之上0.25m的工作面。 2、水準單向流：距送風面0.5m的截面。 標準：0.36-0.54m/s,

24、風速測試：單向流風速測試,房間風量和換氣次數測試,測試狀態：靜態 儀器：熱球式風速儀、最小刻度不超過0.02m/s 測試方法：風口法、風管法 1、風口法測試風險點：截面積與風口一致，長度為風口邊長的2倍的輔助風管連接於風口，在輔助風管出口測定，將出口截面劃分為邊長不大於200mm的小塊來測定，但至少不少於6點 2、風管法測試風險點：在矩形風管上打孔測試，將測試截面劃分為邊長不大於200mm的小塊來測定，但至少不少於6點，測定位於小塊中心,HVAC系統的驗證和監控-運行確認(OQ),風速測試：非單向流風速測試,房間風量和換氣次數測試,儀器 風速儀、風量罩 測試方法 平均風速法 風量測試 風速測定

25、 風量測定,HVAC系統的驗證和監控-運行確認(OQ),房間風量和換氣次數測試,房間風量和換氣次數測試,總風量 L=該室各風口平均風速(m/s) 室內風口截面積F(m2)3600(m3/h); 換氣次數 N=L/房間體積V(m3) (次/時)； 判斷與調整,HVAC系統的驗證和監控-運行確認(OQ),人工發煙 如果要求很快測定，可用發煙器人工發煙。以人工發煙為基準時：應將發煙器放在離地面1.8m以上的室中心點，發煙1-2分鐘即停止。1分鐘後，在工作區平面的中心點測定含塵濃度（N0），作為基準。 立即開機運行並計時，定時（如每5分鐘）讀數，直至濃度達到最低限度（N）或符合相應潔淨度級別的要求為止

26、，以這一段時間為實測自淨時間。 自淨時間計算 由測得的開機前原始濃度或發煙停止後1分鐘的污染濃度（N0）， 室內達到穩定時的濃度（N），和實際換氣次數（n），查表， 得到計算自淨時間，再和實測自淨時間進行對比，不得超過計算 自淨時間的1.2倍,自淨時間測試。,HVAC系統的驗證和監控-運行確認(OQ),氣流流型測試（A/B級區域）,測試狀態：靜態 測試儀器：發煙器，風速儀，照相機或攝像機發煙量儘量大一些，不能對環境和高效產生影響 檢測方法：發煙器方法逐點觀察、記錄（可以拍攝）氣流流型；,HVAC系統的驗證和監控-運行確認(OQ),64,標準及要求 采樣點數及位置（ISO14644新版2015）

27、：依面積範圍採樣標準表，最少不低於2個點（各廠可根據實況定）；採樣點位於工作活動高度區域內分層佈置（0.8 1.5m ,2 3層）。 每次最小採樣量（5m粒子 ）計算公式： A級：1M3（ 1000升）。 B級（靜態）：0.69立方米（690升 ）。 B級（動態）和C級（靜態） ：0.0069立方米（6.9升）。 C級（動態） D級（靜態） :0.00069立方米（0.69升）。 注1.每個採樣點要採集足夠氣量，保證每次能測出至少20個顆粒，理論上才符合統計學意義上的統量。 注2.各個潔淨級別0.5m粒子的限度遠大於5m粒子，最小採氣量計算結果遠遠小於5m粒子的標準，當同時檢測2種以上粒徑的塵

28、埃粒子時，按照最大粒徑的標準計算即可。,HVAC系統的驗證和監控-運行確認(OQ),潔淨度測試,1個立方米=35.31立方英尺，1立方英尺0.0283立方米28.3升。,要採用-等動力採樣探頭,HVAC系統的驗證和監控-運行確認(OQ),潔淨度測試,（三）HVAC系統確認內容,取樣時間-1立方英尺最小取樣時間（ISO14644-1 ）,ISO14644-2（為認證與ISO 14644-1 連續的相符性的測試和監測技術要求） ISO14644-3（計量和測試方法）描述了用於潔淨室檢測的方法),潔淨度測試 採樣標準之依據,運行確認報告至少包括以下內容： 依據運行確認方案中的可接受標準對整個設備的運

29、行確認進行總結。 提供符合/不符合接受標準的清晰陳述。 詳細描述任何偏差及採取的相關補救措施，同時確認該措施已成功完成，所有SOP已經生效。 若沒有測試完成的證據（例如：列印結果或報告），則應有覆核人證實所有測試均依照運行確認方案完成並在相應的測試位置簽名。 在測試結束後獲得的所有結果應在專案檔案中歸檔。 在所有運行確認完成後，應由品質管制人員批准運行確認報告。,HVAC系統的驗證和監控-運行確認(OQ),HVAC系統的驗證和監控-性能確認(PQ),空調系統的性能確認是為證明在正常情況下空調系統的可靠性提供檔支援。驗證測試次數：連續3次。測試狀態：靜態和動態，系統運行穩定後測試 性能確認的要點： 1.所有檢驗儀器校準的確認; 2.系統標準操作程式（SOP）的確認; 空調淨化系統運行規程 壓差控制規程； 溫濕度控制規程； 送風量和換氣次數的測量規程； 高效篩檢程式檢漏試驗規程； 潔淨度檢測規程； 環境定期回顧規程 3.潔淨房間潔淨度（塵埃粒子、微生物）的測試； 4.房間壓差的連續測試； 5.房間溫濕度的連續測試；,壓差測試,機組篩檢程式壓差：初效、中效、高效之初阻力與終阻力二者的差值決定了初效、中效是否清潔或更換。 房間壓差：不同潔淨級別和產塵操作間與非產塵間的空氣流向。 存在的風險：壓差調試不符合設計要求，可