经典的药物设计原理—前药、软药、挛药.ppt

1、第六章,经典的药物设计原理,前药原理 软药原理 拼合原理 生物电子等排原理,药物设计的经典原理和方法,HitLeadCandidateDrug,目的：活性？选择性？毒性？药代动力学性质?,第一节,前药设计的基本原理,第一节 前药设计的基本原理,一、前药的基本概念 二、前药设计的目的和方法 三、前药设计原理的应用,一、前药的基本概念,前药（prodrug）：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物,前药分类,载体前药 (Carrier-linked prodrugs) 生物前体药物 (Bioprecursors prodrugs),前药,1、载体前药,将具

2、有生物活性的药物经化学修饰转变为体外无活性的化合物，后者在体内经酶或非酶作用释放出原药而发挥药效 前药原理：principles of prodrugs 药物的潜伏化原理：drug latentiation,载体前药,原药,原药,化学结构修饰,前药,体内酶解,体外活性较小或无活性,载体前药,2、生物前体药物,Bioprecursors prodrugs 不含载体的前药 药物是代谢酶的底物，在体内通过不同类型的酶系统进行生物转化，形成预期的活性形式,载体前药与生物前体药物的区别,二、前药设计的目的与方法,目的： 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度 提高药物的稳

3、定性和溶解度 提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用 改善药物的不良气味等,前药设计的方法,利用原药分子中存在的官能团 羧基、羟基、氨基、醛基、酮基等 选择适当的载体,制备前药的一般方法,羧酸类：酯、酰胺、酸酐等 醇类：酯、缩醛或缩酮、磷酸酯 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟,羧酸类的前药,双酯前药,羟基类的前药,前药设计的原则,共价键连接，在体内经化学或酶解断裂 前药无活性或低于原药活性、制备简单 载体分子无毒性或无生理活性，价廉易得 前药在体内定量转化，应有足够快的反应动力学,三、前药设计原理的应用,增加水溶性 增加脂溶性 提高稳定性、延长作用时间

4、提高作用部位特异性 掩盖药物的不适气味，提高患者的依从性,（一）增加水溶性,例：泼尼松龙,（二）增加脂溶性,例：ACE抑制剂伊那普利拉(Enalaprilat) 极性太大，影响吸收,伊那普利拉 伊那普利,增加脂溶性,例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40 简单的脂肪酸酯：无活性，可能是不易水解 双酯前药：匹氨西林口服吸收率：9899%,匹氨西林体内代谢,不稳定的中间体,（三）延长作用时间,例：海他西林,与-内酰胺环作用， 导致环开裂,（四）提高作用部位特异性,1、直接转运到作用靶部位 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 2、部位特异性释放 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药,1、

5、直接转运到作用靶部位,眼部的专一运输 例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性大，角膜吸收差 地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增强了角膜渗透性,2、部位特异性释放,结肠的靶向药物 脑和中枢神经系统的靶向药物 肿瘤药物的靶向治疗,1） 结肠的靶向药物,结肠中有大量的细菌，能产生独特的酶系 糖苷酶 偶氮还原酶,结肠选择性释放药物,例：地塞米松在小肠吸收，1到达结肠 21-葡萄糖苷-地塞米松 把地塞米松选择性地转运到结肠,抗结肠炎,结肠选择性释放药物,例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达不到有效浓度 巴柳氮：利用偶氮还原酶系,2）脑和中枢神经系统靶向药物,药物很难进入中枢神经系统 血

6、脑屏障：含有高活性水解酶及P-糖蛋白 载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还原转运系统,脑和中枢神经系统靶向药物,不易排出脑外,脑和中枢神经系统靶向药物,例：多巴胺中枢神经系统转运,3）肿瘤药物的靶向治疗,提高抗肿瘤药物的选择性，将药物浓集于肿瘤组织 解决方法：利用正常组织和肿瘤组织酶活性的差异 肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高,例：环磷酰胺,正常组织中氧化为无毒代谢物 肿瘤组织进行烷化反应,例：己烯雌酚的磷酸酯,主要用于前列腺癌 癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性,(五)掩盖药物的不良气味,无味氯霉素,无味氯霉素 氯霉素,四、生物前体药物

7、,利用代谢活化，使药物在体内经一步或多步I相代谢反应转变成预期活性的药物 氧化活化 还原活化 消除活化,例,氯沙坦：血管紧张素受体拮抗剂 活性不强 体内经肝脏代谢氧化为羧酸,例,舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱活性 体外无活性 体内亚砜基被还原硫醚,第二节,软药设计soft drug design,一、软药的基本概念,药物评价：药效、药效与毒性关系,药物毒性,药物本身固有的毒性 体内代谢产物的毒性,硬药和软药,硬药（hard drug）：体内不受任何酶的攻击的药物 软药（Soft drug）：根据药物的代谢机理，设想使设计的药物在完成治疗作用后，可按照预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经

8、一步代谢就失去活性，代谢产物无毒或几乎没有毒性,二、软药的设计原理及应用,软类似物的设计 活化软药的设计 活性代谢物软药设计 无活性代谢物软药的设计 前体软药,（一）软类似物的设计,软类似物（soft analog）： 结构上与已知有效药物相似，但分子中存在特定易代谢的结构片段，一般是易于代谢的酯基 药物结构类似物,软类似物的设计原则,1) 整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似 2) 易代谢的部分处于分子的非关键部位 3) 易代谢的部分被酶水解，是药物失活的主要或唯一途径,软类似物的设计原则,4) 通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率 5) 代谢产物无毒，低毒

9、或没有明显的生物活性,氯化十六烷基吡啶铵 抗真菌药 LD50 = 103 mg/Kg Soft analog LD50 = 4110 mg/Kg,例：软类似物的设计,药物结构类似物,氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓,西吡氯铵软类似物的代谢,例：软类似物的设计,药物结构类似物,溴吡斯的明 降低低密度脂蛋白 所需剂量下毒性太大,（二）活化软药的设计,以已知的无毒无活性的化合物为先导化合物 在分子中引入一些必要的活性基团予以活化 在其发挥药理作用的过程中，活性基团离去，回复到无毒的化合物或进一步分解成无毒产物,例：活化的软药,抗菌药氯胺性质不稳定，难以长期储存 与无毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的软N-氯胺

10、型是理想的外用抗菌药物,例：活化的软药,烷化剂,软烷化剂,-卤代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基-碳原子上引入卤原子,三基团控制代谢速率,己酸氯甲醇酯 有抗癌活性，毒性较低,（三）活性代谢物软药设计,药物在体内的代谢产物 产生许多中间体和结构类似物 他们可能活性与原药类似，也可能有所差别或产生副作用,活性代谢物软药的设计原则,1）活性代谢物本身应有药理活性 2）有比较高的氧化态，更接近最终代谢阶段 3）呈现药效后，仅简单的一步体内反应成低活性或无活性的代谢产物,例：活性代谢物软药,强效非选择性-受体拮抗剂丁呋心安,（四）无活性代谢物软药设计,以某药物的已知无活性的代谢物作为先导物 进行修饰，获得具有

11、药理活性的结构类似物 经一步代谢生成原来无活性的代谢物,例：泼尼松龙的软药设计,软药氯替泼诺,治疗指数提高了20倍 用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患,例： 芬太尼的软药设计,芬太尼副作用：呼吸抑制,芬太尼的软药设计,瑞芬太尼：超短时阿片类镇痛药，t1/2为1021min，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因而减少了发生呼吸抑制的危险,（五）前体软药,前体软药是指软药的前药 本身没有活性，需经酶促转化，变成有活性的软药，呈现作用后，又被酶催化失活。,前体软药设计原则,内源性活性物质具有明确快速的代谢途径和速率 将其与化学控释系统结合 使软药具有特异性部位控释的特性,前体软药设计,内源

12、性物质如激素或神经递质如氢化可的松和多巴胺，可认为是天然的软药 在发挥其效能后，迅速代谢失活 但是作为外源性药物使用时，会由于体内局部浓度过高而产生副作用,氢化可的松前体软药设计,氢化可的松的4-3-酮是皮质激素的重要药效团，将其暂时封闭而失活 在3位形成螺噻唑烷环化合物,化学控释过程,毒性降低,第三节,挛药,基本概念,挛药：Twin drug 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子,拼合原理,principles of hybrization 将两种药物的基本结构拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容于一个分子中 使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的

13、毒副作用 使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用,二、挛药的分类,同挛药 相同的药效结构单元或药效基团结合而成的 异挛药：双效作用药物、杂化药物 不同的药效结构单元或药效团结合而成的,挛药的结合形式,A,A/B,A,A/B,A,A/B,A,A/B,+,Linker,链状结合,直接结合,相互重叠结合,三、挛药的应用,同挛药 异孪药,（一）同挛药,基本特点：结构对称性 例：抗原虫药喷他脒 通过亚烷基连接，以整体分子与受体结合,例：同挛药,胆碱酯酶抑制剂他克林 经亚庚基连接，活性强于他克林1000倍,例：同挛药,二氢吡啶钙拮抗剂尼群地平，二聚体活性强于单体的10倍,（二）异挛药,将各具

14、特点的药物分子设计成孪药分子，可产生协调作用 抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药 解热镇痛药与非甾体消炎药孪药 肼哒嗪与-受体阻断剂孪药 一氧化氮供体药,异挛药,-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药协同作用 -内酰胺类抗生素作用机制： 喹诺酮类作用机制：,异挛药,-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药,头孢噻肟-罗氟沙星 RO 23-9424,青霉烯-环丙沙星 FCE 26600,异挛药,解热镇痛药与非甾体消炎药孪药,异挛药,普齐地洛(Prizidilol)：降压药肼哒嗪与-受体阻断剂(洛尔类药物)拼合 具有血管扩张和-阻断的双重作用,异挛药,一氧化氮供体-非甾体抗炎药(NO-NSAIDs) 非甾体抗炎

15、药的缺点：胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔 NO的作用：抑制胃酸分泌，促进黏液分泌，调剂黏膜血流量，促进溃疡愈合,一氧化氮供体协同前药,在非甾体抗炎药的分子结构中引入硝酸酯类NO-供体 在体内释放母药和NO，抗炎活性与母药相当 胃肠道副作用明显小于母药,一氧化氮供体协同前药,NO-双氯芬酸,NO-氟吡洛芬,NO-酮洛芬,主要学习的内容,药物设计的经典原理和相关方法 前药原理 软药原理 拼合原理 生物电子等排原理（后续章节）,单选题,以下对前药的描述正确的是（） A本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用后转为无活性和无毒性化合物的药物 B在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物,C在体外无活

16、性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物 D在生物体中发现的具有生物活性的化合物 E又称为先导化合物,单选题,将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（ ） A降低药物的毒副作用 B延长药物作用时间 C改善药物的组织选择性 D提高药物的稳定性 E提高药物的活性,单选题,将治疗前列腺癌的已烯雌酚进行结构修饰，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是（ ） A改善药物的溶解度 B延长药物作用时间 C提高药物的组织选择性 D提高药物的稳定性 E提高药物的活性,单选题,下列哪个可以看作是硬药（） A普鲁卡因 B氯化十六烷基吡啶鎓 C依那普利 D舒他西林 E. 氨苄西林,单选题,胆碱酯酶抑制剂吡斯的明的软性季铵类似物是,A,B,C,D,多选题,药物结构修饰的目的有（） A改变药物动力学性质 B减小药物毒副作用 C增强药物化学稳定性 D减小药物的水溶性 E改变药物的