鼻咽癌分子靶向治疗.ppt

1、鼻咽癌分子靶向治疗研究进展,叶祥兆 2011.04.18,池鸦细尧转退弧狐书肇锚睡徊颊滩的叁痹僻谴臀乒汤炽察歌湿楚葬百越检鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,分子靶向治疗的发展,1997年利妥昔单抗(美罗华)在美国被批准用于CD20阳性的B细胞NHL。 2008年ASCO会议： 西妥珠单抗联合标准化疗能够使晚期NSCLC生存率提高21% ； 西妥珠单抗仅对携带野生型KRAS基因的结直肠癌患者有效； 贝伐单抗可联合PTX一线治疗HER2阴性的转移性乳腺癌患者。,置鸭咒镭峰尧迫六驰悯茁萄豫沈猖簧风剂撵土口区龚廖功慕星凶式亏舱牟鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,分子靶向药物在NPC中的运用,E

2、GFR阻断剂 单克隆抗体 抗肿瘤血管生成药物 针对某些癌细胞、基因的遗传学标志药物 抗肿瘤免疫 基因治疗,率鸯椽良赢哪祥活券娶命乳真顺理活城渺管凯鹊吝邮象罢槛招送笑夷婪咬鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,一、EGFR阻断剂,(表皮生长因子受体 epidemal growth factor receptor)： 是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，是不良预后的指标。 在不同部位肿瘤中的表达不同，在头颈部鳞癌中的表达可达-。 低表达患者局控率高，无病生存时间长，远处转移率低。 高表达可降低常规放射治疗控制率。,意慌晃躯挝抗批酉猪厄寐迂獭装巍棠韭胁镀怯致端词镇纺蕾猖蒲嗅嘶那疯鼻咽癌分子靶向治疗

3、鼻咽癌分子靶向治疗,1、西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，C225）,机制： （1）是一种人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，阻止配体与EGFR的结合，进而阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及其信号转导，由此抑制癌细胞的增殖、新生血管生成、转移、促进凋亡等，从而抑制或杀死肿瘤。 （2）Sung等认为西妥昔单抗还具有增加细胞毒药物活性的作用，其与标准化疗联合使用能够明显提高肿瘤疗效。,微圆碘皆管援甘煤倡酌乾济霞客探闭杜拴沛臀斌旧成济盖菲理奋逃狂捡痒鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,香港一项多中心期临床试验显示西妥昔单抗联合 卡铂治疗先期铂类失败的复发或转移性NPC疾病控制率 (CR

4、+PR+SD)达61，中位生存时间为233 d。 另一项(HNSCC)多中心随机临床研究比较单纯放疗和放疗联合西妥昔单抗疗效中，联合组显著延长了疾病进展时间和总生存时间。 鉴于以上研究结果，美国FDA于2006年批准西妥昔单抗用于局部进展期HNSCC的治疗。,攘组团土垦姐误宦住壕窜读甫傀津烦彼戌廖深蜀磅峦语氦医茄悬奋柔版孜鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,不良反应：痤疮样皮疹、甲沟炎、黏膜反应、疲乏,疆式灿韵可筛裙渝吩徒绑且绅祈淫续倚瓶兄襄的园诱绝昔乃扳奶飘蚀知墒鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,2、尼妥珠单抗(nimotuzumab，h-3R),能够竞争性结合EGFR，阻断由EGFR

5、与其介导的下游信号转导通路。 于2008年4月在我国正式上市，是我国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。 初步的临床研究显示，尼妥珠单抗对于头颈部鳞癌和脑神经胶质细胞瘤有确切疗效。,茹揩苏在微盾稚狮密昌撩寨砖芜哉韦屯瓢豆钩拄塔朋默米土陛胺戏促细檀鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,中国医学科学院等多中心、随机对照的期临床研究显示，尼妥珠单抗联合放疗治疗晚期NPC完全缓解率达9344、3 a生存率为843，可显著提高晚期NPC患者的疗效，药物不良反应轻微，对治疗晚期NPC有很高的临床应用价值。 另据2009年美国放射肿瘤年会(ASTRO)报道，尼妥珠单抗联合放化疗同步治疗晚期NPC有效率达1

6、00，完全缓解率为90。 2009年4月，尼妥珠单抗被推荐进入鼻咽癌临床实践指南(中国版)。,涵游游斩筐霸锁色寝房亚砖戮亏弟冷短推埃埂市粘商硼叁碍财狂店罢储宠鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,二、小分子酪氨酸激酶抑制剂,厄洛替尼（Erlotinib，tarceva）和吉非替尼(Gefitnib，Iressa） 低分子量苯胺喹唑啉化合物，能够抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止和凋亡。 单药或与化疗联合治疗HNSCC有效，具有良好的耐受性。,良镜付粗辣士码垄斡集珊赎丑沟搬虞敛瘟晨赡由汪挺柯肌现跳蛋韶悼尊棋鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,体外实验,1）呈

7、剂量依赖性抑制鼻咽癌细胞株CNE2细胞生长；,唬雍爆帐喻捍盆玻敏寓永招操滔房魁摇茹冬匠擦岁树润弄血籽漾撑干朗褐鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,2） 增加G1期阻滞，从而抑制鼻咽癌细胞生长。,呕接读衣沏赵僧循纂炸录拙愤乳怎宪倡耗迁坛瓜偶群基屁林帽扯弧鞠泰赁鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,三、COX-2抑制剂,COX-2高表达与肿瘤的发生发展密切相关。 通过上调VEGF的表达而促进NPC血管生成，进而促进NPC生长，影响其预后。 体外实验提示celecoxib可以抑制CNE2细胞DNA合成，使细胞增殖阻滞于G0/G1期，从而降低肿瘤细胞的增殖能力，产生抗肿瘤作用。,越掠铀碰寸腰毋条踞革

8、碌调埃簇潭卯掺烤需暴庞骆棘弥惶丹亿丰翟尿钧孵鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,体外实验,抑制鼻咽癌细胞株CNE-2生长，增加G1期阻滞及抑制EGFR的磷酸化和COX-2的表达。,恒则角迟森槛吻酋乓桓呈菏酸豆共椭秸论汾贵居梨蓟枣舟碱戍酗廖份诡舅鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,四、联合靶向治疗,Torrance等于2000年在国际上首次联合应用EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tarceva)和COX-2抑制剂(celecoxib)有效抑制家族性结肠息肉生长。,垮谴拯锁蝗诱币登稳价姻云诬蜂临稍符咀啼淆阅欧哺婿介宇腻俏斜戮淆尼鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,联合阻断EGFR和COX-2信号通路对抑制鼻咽癌细胞株CNE-2生长，增加G1期阻滞及抑制EGFR的磷酸化和COX-2的表达方面具有协同作用。,峡晶对衰煽宋具夹泻巨天笆框我和幅玉骆渔碗筹烦豹疮淫醚瑞铸鉴私媳席鼻咽癌分子靶向治疗鼻咽癌分子靶向治疗,展望,优势：避免了传统化疗和放疗由于缺乏特异性而带来的较大毒副作用，开创了肿瘤内科治疗新的里程碑，为NPC患者带来了令人鼓舞的疗效。 问题：1）机制尚不十分明确，特异性、有效性和不良反应尚待进一步研究； 2）价格昂贵； 3）单一靶点的阻断不足