血糖控制与心血管疾病.ppt

1、血糖控制与心血管疾病,1 控制餐后血糖的重要性 2 高血糖与心血管并发症 3 阿卡波糖改善心血管并发症危险因素,讨论内容,1 控制餐后血糖的重要性 餐后血糖定义,进餐后随碳水化合物的吸收，血糖在10分钟左右自基础状态开始升高 正常人进餐后血糖1小时达到峰值 140mg/dl 7.8mmol/L 23小时回复至餐前水平 2型糖尿病胰岛素分泌峰值延迟, 胰升糖素、肝糖代谢及周围组织糖利用的异常致使血糖 餐后2小时达峰 持续升高,290 例2型糖尿病患者 监测4点血糖谱 8:00am, 11:00am, 2:00pm, 5:00pm 计算空腹和餐后血糖的曲线下面积 观察不同HbA1c 水平餐后血糖的

2、贡献,Diabetes Care 2003;26:881-885.,餐后血糖与总体血糖控制的关系,8:00,11:00,2:00,5:00,Plasma glucose (mmol/l),6.1,6.1,am,pm,Diabetes Care 2003;26:881-885.,贡献率 (%),10.2,HbA1c quintiles (%),0,20,40,60,80,餐后高血糖,空腹高血糖,餐后高血糖对A1C的贡献最高可达70%,Diabetes Care 2003;26:881-885.,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,HbA1C (%),FPG,空腹血糖的贡献,餐后血糖的贡献

3、,关注空腹血糖还是餐后血糖取决于A1C水平,Diabetes Care 2003;26:881-885.,关注餐后血糖较仅关注空腹血糖的总体血糖控制更好,餐后高血糖 “糖尿病的早期预警”,1. Gerstein HC. Glucose: a continuous risk factor for cardiovascular disease. Diabet Med 1997;14(Suppl 3):S25-31. 2. Reaven GM et al. Does Hyperglycaemia or hyperinsulinemia characterize the patient with ch

4、emical diabetes? Lancet 1972;I;1247-1249. 3. Little RR et al. Relationship of glycosylated hemoglobin to oral glucose tolerance: implications for diabetes screening. Diabetes 1988;37:60-64.,糖耐量受损餐后血糖升高时心血管并发症的风险已明显增加,糖耐量低减 (IGT) 餐后血糖升高 HbA1c和空腹血糖依然正常1,2 在明显糖尿病发展之前心血管并发症 的危险已开始增加3 测量餐后血糖可确定在危险中人群,2 型

5、糖尿病的自然病程,年,正常水平,进餐与血糖血糖升幅的产生与消除分2个时期,第一个时期是葡萄糖产生，包括进餐食物糖的吸收, 肝糖的输出。,4.5,5,5.5,6,6.5,7,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100,葡萄糖 (mM),Time (min),Dunning BE, Foley JE. In: Diabetes Mellitus. In press.,糖尿病-一天中大部分时间均处于餐后的糖代谢状态,餐后糖吸收,胰岛素,糖原分解 糖释放,糖异生 糖释放,Monnier L et al. Eur J Clin Invest 2000; 30 (Suppl 2):

6、3-11.,HbA1c在接近达标时餐后血糖的重要性占 70%,50%线,HbA1c控制要求越高,餐后血糖越重要,Monnier L et al. Diabetes Care 2003; 26: 881-885.,5,6,7,8,9,10,11,12,13,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,4,500,400,300,200,100,0,500,400,300,200,100,0,500,400,300,200,100,0,500,400,300,200,100,0,HbA1c (%),

7、午餐后血糖 (mg/dl),午餐前血糖 (mg/dl),y = 27.5x - 11.3 r = 0.65,y = 30.8x - 90.3 r = 0.78,y = 37.6x - 112.6 r = 0.81,y = 17.0 x + 29.1 r = 0.62,早餐前血糖 (mg/dl),后期午餐后血糖 (mg/dl),Avignon A et al. Diabetes Care 1997;20:1822,餐后血糖比餐前血糖与HbA1c更相关,血糖波动影响生存率Verona Italy,Muggeo M et al. Diabetologia 1995; 38: 6729。,在随访的5年

8、中空腹血糖控制不良（大于9.2）和其他两组差别不大 与血糖波动的大小关系更显著密切 血糖控制不佳并非仅仅由相对高的空腹血糖造成,控制餐后血糖,以餐后血糖为目标比空腹血糖更有效降低HbA1c 餐后血糖对全面血糖控制有重要影响 不控制餐后血糖不能达到HbA1c强化目标 减少血糖波动增加生存率 延缓碳水化合物的吸收能有效降低餐后血糖,控制餐后血糖的重要性 高血糖与心血管并发症 阿卡波糖改善心血管并发症危险因素,讨论内容,餐后高血糖的危害,餐后高血糖是糖尿病慢性并发症的重要危险因素 餐后高血糖直接损害终末器官 餐后高血糖是心血管并发症的独立高危因素 餐后高血糖造成血糖波动加剧，可升高慢性并发症的危险,

9、高血糖,峰值 (变化性),长期,急性糖毒性,慢性糖毒性,组织损害,糖尿病并发症,糖尿病并发症的发展Ceriello A. Diabet Med 1998; 15(3):188-193.,PPG does make a substantial Contribution to total glucose load.,Chronic toxicity is caused by increasing the total load on the artery walls,Acute toxicity is caused by PPG spikes.,高血糖与心血管危险的机制,内皮细胞损伤1-3,高血脂4

10、-5,增加血栓形成6,增加分子粘着7,Endothelial dysfunction, occurs early in diabetes. vasodilating response to stimuli in diabetic is diminished, hyperglycaemic spikes induce a rise in blood pressure, type 2 patients showed the rapid decrease of flow-mediated vasodilation ,correlated inversely with the magnitude of

11、 postprandial hyperglycaemia The endothelial dysfunction in diabetic is due to oxidative stress due to a reduced bioavailability of nitric oxide (NO). Triglycerides and LDL cholesterol are increased, the levels are strictly correlated to the degree of postprandial hyperglycaemia.5,1. Marfella R, et

12、al. Am J Physiol 1995; 268: E1167-E1173. 2. Shige H, et al. Am J Cardiol 1999; 84: 1272-1274. 3.Ceriello A, et al. Circulation 2002;106:1211-8. 4. Tuomilehto, J. Pract Diab Int 2001; 18:S7-S9. 5. Cavallero E, et al. Metabolism 1994; 43: 270-278. 6. Ceriello A, et al. Metabolism 1999; 48: 1503-1508,高

13、血糖引致内皮细胞功能受损 (I),Kawano H et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 14654.,NGT IGT DM,血流介导的手臂血管扩张(%),血流介导的手臂血管扩张 (%),血糖 (mg/dl),8 6 4 2 0,12 10 8 6 4 2 0 2,250 200 150 100 50 0,空腹 1 hour2 hours,空腹1 hour2 hours,0100200300400,血糖 (mg/dl),NGT IGT DM,DM IGT,NGT,高血糖引致内皮细胞功能受损 (II),空腹1 hour2 hours,脂质过氧化产物 (nmol/m

14、l),3 2 1,100200300400,4 3 2 1 0,血糖 (mg/dl),脂质过氧化产物 (nmol/ml),NGT IGT DM,Kawano H et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 14654.,NGT,IGT,DM,高血糖与高血脂对餐后氧化应激的产生,30位2型糖尿病患者，20位正常人作对照 进食3种不同的餐 高脂肪餐 75g 葡萄糖 高脂肪加75g 葡萄糖 测量指标： 血糖 三酸甘油脂肪 nitrotyrosine 内皮细胞功能,Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.,2型糖尿病患者的氧

15、化应激随血糖水平升高而增加,血糖 (mmol/l),硝基酪氨酸 (mol/L),Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.,正常人,2型糖尿病患者,餐后高血糖通过氧化应激引致动脉功能受损,高脂肪 + 75g 口服葡萄糖,高脂肪,75g 口服葡萄糖,血流介导的血管舒张 %,血流介导的血管舒张 %,Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.,脂+糖,脂+糖,糖,脂,糖,脂,Sasso FC et al. JAMA 2004; 291: 18571863.,正常糖耐量病人中，患有动脉硬化的病人的负荷后

16、血糖和HbA1c 是较其他人高,HOMA-IR =insulin resistance measured by homeostasis model assessment,餐后血糖是与动脉粥样硬化最相关的因素-,NGT,Temelkova-Kurktschiev TS et al. Diabetes Care 2000; 23: 1830-1834,FPG,1.3 (0.92-1.82),Not significant,30-min plasma glucose,1.11 (0.80-1.56),Not significant,60-min plasma glucose,1.48 (1.06-2

17、.07),p0.05,90-min plasma glucose,1.45 (1.03-2.02),p0.05,2hr-plasma glucose,1.88 (1.34-2.63),p0.05,Max plasma glucose,1.47 (1.05-2.05),p0.05,Plasma glucose spike,1.50 (1.08-2.10),p0.05,Plasma glucose AUC,1.63 (1.16-2.29),p0.05,RIAD 研究: 餐后血糖与颈动脉内中膜厚度(IMT)最直接相关,AUC = area under curve,RIAD 研究: 餐后血糖预测颈动脉

18、内中膜厚度(IMT),独立于空腹血糖和HbA1c,Temelkova-Kurktschiev TS, et al. Diabetes Care 2000; 23: 1830-1834,小结,正常人、 IGT、 糖尿病患者在急性高血糖下都会导致内皮倚赖的血管舒张能力减退 急性高血糖增加内皮细胞凋亡 IMT, 主要的动脉粥样硬化指标, 与餐后血糖而非空腹血糖相关,檀香山心脏研究: 餐后血糖预测死亡率,p0.001 comparing quintile 1 to 5 N=8006 men,Donahue RP et al. Diabetes 1987;36:689-92.,血糖水平,mg/dL,每1

19、000例病患者发生心脏病的危险,1小时餐后血糖,欧洲心脏调查,n=2107,n=2854,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890,IGT IFG,NGT,已诊断 未诊断,IGT是心血管危险因素,Tominaga M et al. Diabetes Care 1999,Funagata研究,IGT,IFG,0,10,20,30,40,50,60,70,Donahue, R.P. et al. Diabetes 36: 689-692, 1987,致命性冠心

20、病，第1个1/5与第5个1/5比较：P 0.001 所有的冠心病，第1个1/5与第5个1/5比较： P 0.01,心血管疾病及其与餐后血糖的关系 (檀香山心脏研究) n = 8006 男性,每1000人中的冠心病危险,所有冠心病,致命性冠心病,餐(负荷)后高血糖与心血管死亡的关系,DECODE研究19991 2h-PG 增高与死亡增加 相关,且独立于FPG,太平洋和印度洋研究 19992 单一负荷后2-h血糖增加,死亡率2倍,Funagata研究19993 IGT,而非IFG,是CVD的 危险因子,Whitehall,Paris 和Helsinki研究 19984 2h-PG 分布最高的男性

21、冠心病死亡率明显提高,糖尿病干预研究（DIS）19965,RanchoBernardo研究 19986 老年人负荷后高血糖,增加致命性CVD及CHD2倍以上,餐后血糖,檀香山心脏研究 19877,心血管 死亡,DECODE: 死亡率随访,欧洲13 个中心, 前瞻性研究 25,364 名受试者,最长随访时间为20年(平均7.3 年) 1,275 名入选时已诊断糖尿病 13 个研究为男性患者(132,785 个患者年) 6 个研究为女性患者(48,900 个患者年),DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621,35,DECODE:既往没有糖尿病史的病人各种

22、原因的死亡危险与餐后2小时血糖相关,6.1 6.16.9 7.0,11.1,7.811.0,7.8,空腹血糖 (mmol/l),餐后2小时血糖(mmol/l),2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,死亡危险,Adapted from DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621,36,对于各种原因导致死亡危险，餐后2小时血糖与收缩压同样重要,Source: Decode/Multivariate analysis adapted from Lancet 1999;354:617621,DECODE研究结果,1. 心血管死亡危险与负荷后高血糖具有

23、线性关系 在任何空腹血糖水平，发生猝死的危险性随着负荷后 2小时血糖的升高而升高 2. 负荷后2小时血糖降低 2 mmol/l 可预防患者发生猝死 负荷后血糖 11.1 mmol/l 患者，28.8% 死亡可预防； 负荷后血糖 7.8 mmol/l 患者，20.5%死亡可预防,DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621,DECODA研究,所有原因死亡,DECODE研究: 餐后血糖预测死亡率,Diabetes Care 2003. In Press.,Tuomilehto J. Pers. comm.,2小时餐后血糖每升高 1mmol/L,与收缩压升高

24、7 mmHg 所引起的死亡危险相当,DIS: 餐后血糖预测心肌梗塞的死亡率,Hanefeld M. et al. Diabetic Medicine 1997, 14: S6-S11.,心肌梗塞的发病率以及死亡率与空腹血糖、餐高血糖、甘油三酯、血压的关系：11年对糖尿病的干预研究(DIS),*P0.05,控制餐后血糖的重要性 高血糖与心血管并发症 阿卡波糖改善心血管并发症危险因素,讨论内容,3 阿卡波糖改善心血管并发症危险因素血管并发症发生的共同通路,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸果糖,3-磷酸甘油醛,1，3-二磷酸甘油醛,NAD+ NADH,多元醇途径,己糖胺途径,PKC途径,AGE途径,

25、GAPDH,O2-,x,X,x,x,x,磷酸甘油醛脱氢酶,多元醇途径中的限速酶,升高的 葡萄糖,山梨醇,果糖,NAD+ NADH,醛糖还原酶（AR）,NADPH,NADP+,GSS,GSH,谷胱甘肽 还原酶,SDH,还原,氧化,辅酶2 还原型 磷酸烟酰胺 腺嘌呤 二核甘酸,辅酶1氧化型 烟酰胺 腺嘌呤 二核甘酸,二硫谷胱甘肽,还原型谷胱甘肽 抗氧化剂,NADPH的减少： NADPH是产生抗氧化剂（如GSH）的重要辅酶 在多元醇途径NADPH被氧化，使葡萄糖还原成山梨醇 山梨醇：具有神经毒性 果糖：是强糖化因子， 增加晚期糖基化蛋白终末产物（AGE）的形成,6磷酸果糖在谷氨酰胺、6磷酸果糖氨基转

26、移酶的作用下转变成6磷酸葡糖胺在O-乙酰葡糖胺转移酶作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上N乙酰葡糖胺（GlcNAc）过多的GlcNAc可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGF1的产生,乙酰葡糖胺,乙酰葡糖胺转移酶,6磷酸葡糖胺,6磷酸果糖 氨基转移酶,己糖胺途径激活,PAI,蛋白激酶C途径,Glucose Sorbitol Frucose,NADPH NADP+,NAD+ NADH,多元醇途径：,Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNAc,GFAT,Gln Glu,己糖胺途径：,DHAP Glycerol-P DAG PKC,Glyc

27、eraldehyde-3-P,NADH NAD+,Methyl,Methylglyoxal AGE,蛋白激酶途径：,AGE途径：,3-磷酸甘油醛,二羟丙酮,二酯酰甘油,PKC途径在糖尿病血管并发症中的作用,eNOS,血糖,DAG,PKC （亚型和亚型）,ET-1,VEGF,TGF 胶原 纤维蛋白形成,PAI-1,纤维蛋白 溶解,NF-kB,炎性基因 表达,NAD(P)H 氧化酶,血管通透 性增加,血流异常,毛细 血管堵塞,血管堵塞,ROS,氧化应激,Glucose Sorbitol Frucose,NADPH NADP+,NAD+ NADH,多元醇途径：,Frucose-6-P Glucosa

28、mine-6-P UDP-GlcNAc,GFAT,Gln Glu,己糖胺途径：,DHAP Glycerol-P DAG PKC,Glyceraldehyde-3-P,NADH NAD+,Methyl,Methylglyoxal AGE,蛋白激酶途径：,AGE途径：,晚期糖基化终末产物形成途径,甲基乙二醛,AGE的形成,三种AGE前体,血浆葡萄糖,乙二醛,甲基乙二醛,3-脱氧葡萄糖醛酮,蛋白质,AGE蛋白,细胞内 AGE前体共价修饰蛋白，改变其功能细胞外基质 蛋白被修饰后与其它基质蛋白和整合素发生异常交联血浆 AGE前体与AGE受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因 表达-级联反应 R

29、OS NF-kB增加,AGE途径,ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH,磷酸甘油醛脱氢酶,聚ADP-核糖聚合酶,多元醇通路,己糖胺通路,细胞浆,线粒体,细胞核,血管并发症,过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用 葡萄糖和6-磷酸果糖增加 激活多元醇和己糖胺途径 三磷酸甘油醛过量使细胞内二羟丙酮（DHAP）增加 转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC 丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛, 丙 酮 醛,二磷酸甘油,三磷酸甘油醛,6磷酸葡糖胺,山梨醇,果糖,N乙酰葡糖胺,二羟丙酮,磷酸甘油醛脱氢酶,GAPDH,磷

30、酸丙糖,Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.,葡萄糖的氧化分解,丙酮酸 NADH,葡萄糖,胞浆内分解,线粒体内膜,丙酮酸 NADH,三羧酸 循环,CO2+H2O 4NADH 1FADH2,线粒体 电子传递链 氧化磷酸化,线粒体膜 穿梭系统,FADH2还原型黄素腺嘌呤二核甘酸,氧化与磷酸酸化的偶联及质子浓度梯度的形成,电子传递给氧时释出的能量，推动质子转运至内膜胞液面 形成电化学梯度当H+ 顺梯度回至内膜基质面时，释出的能量供ADP磷酸化成为ATP,电子传递链,e O-,ADP+Pi ATP,H +,H +,胞液,内膜,基质,无机磷酸盐,高血

31、糖导致电子链传递受阻-线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS) 产自 线粒体电子转运系统,高血糖TCA三羧循环 NADH、FADH2 (辅酶1还原型/还原型黄素腺嘌呤二核甘酸) 跨膜H+电位差复合体III电子传递过氧化中间代谢产物半衰期 ROS ,辅酶Q,细胞色素C,高血糖时氨基己糖途径激活6-磷酸果糖氨基转移酶过度表达, 使高血糖刺激的胰岛素反应降低 降低B细胞的特殊基因如胰岛素葡萄糖转运蛋白和葡萄糖激酶基因 升高B细胞内N-乙酰氨基葡萄糖(O-GLcNAc)对B细胞产生毒性,高血糖损坏B细胞,葡萄糖毒性,炎性细胞因子(IL-1B TNF-a IFN-r) 诱导B细胞分泌

32、活性 氧中间物(ROIs) 如 NO 羟基自由基(OH) 过氧化氢 (H2O2) 超氧自由基O2-. NO OH. H2O2 超氧自由基O2-. 使线粒体氧化酶失活,影响氧化磷酸化和糖酵介过程降低ATP水平 , 抑制胰岛素合成及释放,细胞内氧化应激的结局,Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816,内皮细胞 受损,高血糖 高游离脂肪酸,线粒体,O2-,NDAPH氧化酶,iNOS eNOS,O2-,NO,Peroxynitrite(过氧化亚硝酸盐, ONOO-),DNA损害,PARP,GAPDH,Nitrotyrosine 硝基酪氨酸,肌肉 脂肪细胞 胰岛素抵抗 内皮细胞 内皮功能失调 细胞 胰岛素生成/分泌缺陷,Antonio Ceriello,ATVB. 2004;24:816 Antonio Ceriello ,EASD 2004 / Camillo Golgi lecture,磷酸甘油醛脱氢酶,聚合酶,阿卡波糖干预IGT个体对hs-CRP的影响,阿卡波糖组与安慰剂相比，p0.01,陆菊明等，中华内分泌代谢杂志；2003;19 (4):,阿卡波糖（150mg/d）16周,CRP与代谢综合征,C反应蛋白是机体防御分子受其他炎症因子(白介素IL-6 IL-1B IL-8 TNF