仿制药研发趋势及中美仿制药申报注册要求对比-2011.1.15.ppt

1、,仿制药研发趋势及 中美仿制药申报注册要求对比 龚兆龙博士 副总裁兼首席技术官 北京昭衍新药研究中心有限公司,1,仿制药定义,SFDA：仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。 US FDA：A generic drug is identical - or bioequivalent - to a brand name drug in dosage form, safety, strength, route of administration, quality, performanc

2、e characteristics and intended use.,2,仿制药与新药,3,新药与仿制药 仿制药研发趋势 美国FDA仿制药注册要求 中国SFDA仿制药注册要求 中美仿制药注册要求比较,目录,4,新药研发过程,5,新药：高风险高投入高回报,6,Special Tox studies: photosafety, local tolerance, impurity/metabolite testing,FIH, Ph1,Phase 2,Phase 3,NDA,US FDA Preclinical Requirements,7,Reasons for Attrition (19912

3、000),Ismail Kola same strength; same dosage form and route of administration; comparable labeling; meets compendial or other applicable standards of strength, quality, purity, and identity. Bioavailability The rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug pr

4、oduct and becomes available at the site of action. Bioequivalence Two pharmaceutical equivalent drug products are bioequivalent if after drug administration, the bioavailabilities (rate and extent of drug availability) provide similar effects with respect to efficacy and safety.,FDA 仿制药相关定义,36,Bioeq

5、uivalence is established if the in vivo bioavailability of a test drug product (usually the generic product) does not differ significantly (i.e., statistically insignificant) in the products rate and extent of drug absorption from that of the reference listed drug (usually the brand name product) wh

6、en administered at the same molar dose of the active moiety under similar experimental conditions, either single dose or multiple dose.,FDA 仿制药相关定义,37,The RLD is the reference drug product upon which an applicant relies when seeking approval of an abbreviated new drug application (ANDA). The RLD is

7、generally the brand-name drug that has a full new drug application (NDA). FDA designates a single reference listed drug as the standard to which all generic versions must be shown to be bioequivalent. FDA hopes to avoid possible significant variations among generic drugs and their brand name counter

8、part. Such variations could result if generic drugs were compared to different reference listed drugs.,FDA仿制药指导,38,FDA仿制药指导,39,FDA仿制药指导,40,FDA仿制药指导,41,FDA仿制药指导,42,43,Bioequivalence Example,44,Possible BE Results (90% CI),新药与仿制药申报要求,45,New DrugGeneric Drug NDA RequirementsANDA Requirements Chemistry1

9、. Chemistry Manufacturing2. Manufacturing Controls3. Controls Labeling4. Labeling Testing5. Testing Animal Studies Clinical Studies6. Bioequivalence Bioavailability,仿制药要求,THERAPEUTIC EQUIVALENTS Generic drug products are considered to be therapeutic equivalents only if they meet the following genera

10、l criteria: * Safe and effective * Pharmaceutical equivalents * Bioequivalent * Adequately labeled * Manufactured in compliance with Current Good Manufacturing Practice (cGMP) regulations. Therapeutic equivalence codes “A” = Substitutable “B” = Inequivalent, NOT Substitutable,46,FDA仿制药批准数,47,FDA仿制药申

11、报数,48,FDA仿制药申报数,49,FDA仿制药申报数,50,FDA/GPhA Fall Technical Conference,51,GDUFA,“GDUFA” GenericDrugUserFees OnlyCDERprogramnotsupportedbyuserfees Approx.80%ofRXs;estimated$10billioninsavings Backlogofover2000Originals;4000Supplements FDAreceives800Originals,1600DMFsannually ImpactsallofCDER Review Inspe

12、ction Petitions Medical/clinicalconsults Postmarketingsafety GDUFAStatus Secondattempttonegotiate;firstin2007 Publicmeetingheldin3rd Quarter2010 Expecttoenternegotiationin1st Quarter2011,仿制药批准标准 - US FDA,contain the same active ingredients as the innovator drug (inactive ingredients may vary) be ide

13、ntical in strength, dosage form, and route of administration have the same use indications be bioequivalent meet the same batch requirements for identity, strength, purity, and quality be manufactured under the same strict standards of FDAs good manufacturing practice regulations required for innova

14、tor products,53,仿制药申报程序,54,55,Simplified Application 21 CFR 314.94 Do Not Prove Safe and Effective Prove Bioequivalent to the Reference Listed Drug 21 CFR Part 320 Bioequivalence based on Cmax AUC (area under the time-concentration curve),ANDA 申报,56,Need a Reference “Listed Drug” 21 CFR 314.92 Same

15、Active Ingredients Same Route of Administration Same Dosage Form Same Strength Same Indication/Conditions for Use Some Changes Allowed Suitability Petition (Patents go to marketing, not approvability),ANDA 申报,57,1984年的HatchWaxman法案提出了四种可 能状态声明： 1)：专利尚未申请 2)：专利已经过期 3)：专利将会过期 4)：专利无效或不存在侵权 对于1）和2）两种情形

16、，只要其它部分符合条件，该ANDA可马上被批准。 对于3), ANDA可能在专利届满之日（patent expiration date）被批准。 对于4), 法院决定是否侵犯专利。,ANDA 申报,58,IV：专利无效或不存在侵权 仿制药申请者必须首先通知专利的所有者。而专利的所有者可以在收到该通知的45天内提出专利侵权的诉讼。 如原研药厂家以第状态声明为基础起诉仿制药厂家，FDA则在3O个月内不能批准该药，除非法庭在此之前判决原研药专利无效或侵权不存在。如果在3O个月内，法庭判定原研药专利无效或侵权不存在，FDA可立即批准仿制药申请。如果在30个月内，法庭判定原研药专利有效而且侵权存在，FD

17、A就必须等到该药专利过期后才能批准仿制药申请,ANDA 申报,59,ANDA 申报侵权诉讼,Generic Drug Review,Much the same as new, brand name drug review 8 major parts,Generic Drug Review,FDA-approved generic drugs must have same active ingredient(s) same labeled strength same dosage form same administration,Generic Drug Review,The drug comp

18、any must show the generic drug is “bioequivalent” to the brand-name drug. active ingredient works in the same way active ingredient works in the same amount of time,Generic Drug Review,The generic drugs labeling must be basically the same as that of the approved brand-name drug.,Generic Drug Review,

19、4.The drug company must: fully document the generic drugs chemistry, manufacturing steps, and quality control measures detail each step of the process,Generic Drug Review,5.The raw materials and the finished product must meet USP specifications, if these have been set. USP-United States Pharmacopeia

20、,Generic Drug Review,The drug company must: show that its generic drug maintains stability as labeled before it can be sold continue to monitor drugs stability,Generic Drug Review,The drug company must: comply with federal regulations for current good manufacturing practices give a full description

21、of the facilities it uses to manufacture, process, test, package, label, and control the drug,Generic Drug Review,8.Inspection at the proposed manufacturing site ensures that the firm: is capable of meeting commitments of the application can manufacture the product consistently,69,问卷式评审- FDA仿制药评审模式,

22、问卷式评审模式（Question-based-Review，QbR） 1) 在于帮助仿制药评审部门有效地评估制剂的关键属性，有效控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床疗效相关的产品质量标准，准备完整统一的评审报告。 2) 帮助制药企业了解仿制药评审部门的评审标准和程序。 3) 指导制药企业把药品质量源于设计的理念用于仿制药开发，也有助于提高仿制药开发的效率以及产品的质量。,70,QBR: Drug Substance,71,QBR: Drug Product,72,QBR: Drug Substance,73,QBR: Drug Product,74,QBR: Drug Product,75,

23、QBR: Process Development Report,76,QBR: Process Development Report,77,QBR: Process Development Report,QbD 质量源于设计,Quality by Design is a scientific approach where systematic study of product development is undertaken based up on predefined objectives with emphasis on product and process understanding

24、 and process control based on sound science and quality risk management,78,QbD 质量源于设计,早期的理念是“药品质量是通过检验来控制的”，后来过渡到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又发展到“药品质量是通过良好的设计来达到的”。这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。 新的理念让人们认识到药物质量不能仅靠最后的测试来提高，而是来源于产品的精心设计和生产过程的合理控制，并在良好的cGMP条件下生产。 质量源于设计是指一种以科学和质量风险管理作为基础，通过实验设计，风险评估以及生产过程分析技术等来实现的

25、系统性研发方法。 该方法首先制定目标，再来考虑产品和生产过程的理解和控制，希望在产品设计，配方开发及生产过程中就考虑预期的质量，因此需要了解配方及生产过程的变异如何影响产品，进而确保产品质量。整个流程，是先根据安全及疗效来开始确定产品的质量要求，进而确定产品的配方及生产过程，然后分析影响质量关键的物质特性及生产过程参数，最后经由控制这些物质特性和生产过程参数达到控制质量的目的。,79,QbD 质量源于设计,The ICH has generated three Guidance to address the QbD Pharmaceutical Development Q8 (R2) (Aug

26、ust 2009) Quality Risk Management Q9 (November 2005) Pharmaceutical Quality System Q10 (June 2008),80,QbD 质量源于设计,81,仿制药审评主要问题,常见“拒收”信件的缺陷有： 非活性成分含量超过以前在批准的相同用药途径的产品中使用的量； 生物等效性研究不完整； 稳定性研究数据不完整； 包装不完整； 申请文件的要素不正确。,82,中国仿制药法规,药品注册管理办法（局令第28号） 2007年10月1日实施 第十二条 仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申

27、请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。 第三十一条 生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。,83,中国仿制药法规,药品注册管理办法（局令第28号） 第八十一条国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同相关资料报送国家食品药品监督管

28、理局，国家食品药品监督管理局依据综合意见，做出审批决定。符合规定的，发给药品批准文号或者药物临床试验批件；不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明理由。 第八十二条申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局药品审评中心报送临床试验资料。国家食品药品监督管理局依据技术意见，发给药品批准文号或者审批意见通知件。,84,中国仿制药法规,药品注册管理办法（局令第28号） 第一百三十六条国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准

29、，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准不得低于中国药典的规定。 第一百三十七条药品注册标准的项目及其检验方法的设定，应当符合中国药典的基本要求、国家食品药品监督管理局发布的技术指导原则及国家药品标准编写原则。,85,中国是仿制药大国,86,仿制药注册流程,87,中药、天然药物注册分类及申报资料要求,88,本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂

30、。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 9.“仿制药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。 （12）对于“注册分类9”仿制药应与被仿制品种一致，必要时还应当提高质量标准。,化学药品注册分类及申报资料要求,89,一、注册分类 1.未在国内外上市销售的药品： 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚

31、未在国内上市销售的药品： 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 申请注册分类6的药品，应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。无法按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质量研究，必要时对国家药品标准项目进行增订和/或修订。,生物制品注册分类及申报资料要求,90,第一部分治疗用生物制品 一、注册分类 1.未在国内外上市销售的生物制品。 2.单克隆抗体。 3.基因治疗、体细胞治

32、疗及其制品。 4.变态反应原制品。 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 8.含未经批准菌种制备的微生态制品。 9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 12

33、.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 15.已有国家药品标准的生物制品。 11.对注册分类7、10和15的生物制品，应首先从比较研究角度分析评价其制备工艺、质量标准和生物学活性（必要时包括药代动力学特征）与已上市销售制品的一致性。在上述方面与已上市制品基本相同，且已上市制品具有确切的临床安全性和有效性的前提下，毒理方面一般仅需采用一种相关动物进行试验研究，长期毒性试验的期限可仅为一个月；主要药效学方面可仅提供12项主要动物药效学试验，

34、也可结合质量标准中的活性检测来综合考虑。注册申请人若能充分确证其与已上市制品的一致性，也可提出理由申请减免相应的药理毒理研究。,生物制品注册分类及申报资料要求,91,第二部分预防用生物制品 一、注册分类 1.未在国内外上市销售的疫苗。 2.DNA疫苗。 3.已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。 4.由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。 5.采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。 6.已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。 7.采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。 8.与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫

35、苗。 9.更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。 10.改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。 11.改变给药途径的疫苗。 12.改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。 13.改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。 14.扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。 15.已有国家药品标准的疫苗。,化药6类申报资料要求,92,一 综述资料： 1、药品名称 2、证明性文件 3、立题目的与依据 4、对主要研究结果的总结及评价 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献 6、包装、标签设计样稿 二 药学研究资料

36、： 7、药学研究资料综述 8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 9、确证化学结构或者或组份的试验资料及文献资料 10、质量研究工作的试验资料及文献资料 11、药品标准草案及起草说明， 12、样品的检验报告书 13、辅料的来源及质量标准 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准,化药6类申报资料要求,93,三 药理毒理研究资料： 16、药理毒理研究资料综述 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安 全性试验研究和文献资料。（局部用药除按所属注册分类及项目报送

37、相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。） 四 临床研究资料： 28、国内外相关的临床研究资料综述 29、临床研究计划及研究方案 30、临床研究者手册 31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 32、临床研究报告 注：其中，2932 项，对于口服固体制剂，应当进行生物等效 性实验，一般为18 至24例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应 当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100 对。原料药一般不用 进行临床试验。,新药与仿制药,安全、有效、质量可控 安全：临床前毒理，临床 有效：临床前药理，临床 质量可控：CMC,94,SFDA Review/Approval Pro

38、cess,Chen Xiaoyuan, CDE, SFDA, 2008,95,SFDA/CDE Workload,Dong Lu and Wenlong Huang, Overview of drug evaluation system in China, 2010,96,New Drug Application: FDA vs. SFDA,97,Dale Chenoweth , DDT. Volume 10, Number 17, September 2005,SFDA Progress: Review Timeline,98,美国FDA与中国药监局,US FDA,History: 100

39、year Budget: $3.2 billion (2010) Employees: as of Oct. 1, 2009 CBER 946 CDER 2,889 Total 11,516 Application approvals: IND: 2577 (2009) investigational, treatment, exploratory NDA: 131 505(b)(1); 505(b)(2) ANDA: 599 505(j),Chinese SFDA,History: 8 years (SDA) Budget: RMB 707M (2010) Employees: as of

40、Dec. 31, 2009 CDE 120 Total 47,472 Application approvals: New Drugs: CTA: 298; NDA: 164 Generic Drug: CTA: 196; ANDA: 1623 Import Drug: CTA: 320; NDA: 489 Supplement: SFDA: 2492; PFDA: 8537,99,相关指导原则,US FDA,Advertising 3 (6 draft) Chemistry 31 (draft 12) Clinical Medical 47 (draft 29) Clinical Pharm

41、acology 8 (draft 4) Combination Products 1 (drat 2) Current GMP/Compliance 29 (draft 12) Drug Safety 2 (draft 2) Electronic Submissions 7 (draft 7) Generic Drug 17 (draft 3) Good Review Practices 3 Pharmacology/Toxicology 14 (draft 6) ICH Efficacy 22 (6) ICH - Joint Safety/Efficacy 10 (2) ICH - Quality 33 (9) ICH - Safety 15 (3),Chinese SFDA,Chemical drugs: 32 TCM/Natural drugs: 14 Biologics: 26 Scientific review writing: 6 Review principles 6 Technical standards 13 US FDA Guidance Translation: CMC: 12 clinical pharmacology: