（参考课件）小肠克罗恩病诊断与治疗杨森讲稿.ppt

1、小肠克罗恩病的治疗 Treatment in Crohns disease 中国医科大学第一医院消化科 刘维新,1,美国纽约西奈山(Mt.Sinai)医院 1932 Burrill Crohn,2,历史回顾 肉芽肿性小肠炎 意大利 Morgagni (1761) (granulomatous enteritis) 区域性或末端回肠炎 苏格兰 Dr.Dalziel (regional or terminal ileitis) (Br Med J1861 2:1068) 克罗恩病 (Crohns disease) 美国 B.B.Crohn (JAMA 1923,99:1323),Kornbluth

2、 A, et al. In: Sleiserger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver disease 2001;P.1708-1734,3,4,小肠克罗恩病的特点,Sachar DB, et al. J Clin Gastroenterol 1990;12(6):643 褚行琦,等.中国肛肠病杂志 2003;23(2):29-30,5,诊断延误数月(年):症状不显明/不典型,肠道症状可因肠外症状而被掩盖; 不论任何年龄,尤其是年青者,反复发作进食后腹痛,大便习惯改变,间歇或持续腹泻(便血),均应疑及本病; 如有右下腹痛、压痛与包块,强烈支持本病诊

3、断; 体重很常见; 不可解释的症状: 关节痛 肛周疾病 发热 儿童发育停滞 贫血,Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745,克罗恩病的诊断,6,WHO标准,包括:非连续性或区域性肠道病变;肠粘膜呈铺路卵石样表现或有纵行溃疡;全层性炎症性肠道病变,伴有肿块或狭窄;结节病样非干酪肉芽肿;裂沟或瘘管;肛门病变:难治性溃疡、肛瘘或肛裂。 疑诊：具备 确诊：A.具备+中任一项 B. 具备+中任何二项,7,变数 天数 总 数 倍增因子 得分数2) 1 2 3 4 5 6 7 1. 水样或稀便次数 2 2. 腹痛(0=无,1=轻,2=中,3=重

4、) 5 3. 全身情况(0=好,1=较差,2=很差,3=极差) 7 4. 其它情况(有一项加1)3） 20 5. 腹泻要服苯乙哌啶/鸦片类(0=无,1=有) 30 6. 腹部肿块(0=无,2=可疑,5=有) 10 7. 血球压积 男:47-HCT,女: 42-HCT 6 8. 体重(低于或高于标准体重百分数) 1 CDAI总记分,克罗恩病活动性指数1) Crohns disease activity index,CDAI,1) Best WR, et al . Gastroenterol 1976;70:439-444。2)计算方法：每个变量所得分数乘以倍增因子,然后将8个变量乘积相加得总分。

5、总分150为活动,450为重症患者。体重=100(1-体重/标准体重)。低于标准体重为正值,超过标准体重为负值。3)其它情况指：关节炎/关节痛、虹膜炎/色素膜炎、结节红斑/坏疽性脓皮病、鹅口疮性溃疡/肛裂/肛瘘、脓肿/其它与肠道有关瘘管、过去一周体温(37.8C)。,8,鉴别诊断(differential diagnosis),急性发作 阑尾炎 雅尔森肠炎 弯曲菌 回盲部TB、 回肠集合淋巴结增生 慢性化 小肠淋巴瘤 嗜酸细胞胃肠炎 放射性肠炎 消化性溃疡 倒灌性回肠炎,Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745,9,CD的危险性,

6、极高的手术需求 手术后病情继续进展，容易多次复发 多种并发症：瘘管，梗阻，穿孔，肠道外表现 生活质量低下 失业率和致残率较高,10,治疗目的,诱导缓解 维持缓解 减少并发症 改善生活质量 心理鼓励,11,克罗恩病(CD)传统治疗,传统治疗手段包括： 氨基水杨酸(柳氮磺吡啶;美沙拉秦;奥沙拉秦) 糖皮质激素(泼尼松;甲泼尼松龙;氢化可的松;布地奈德) 免疫抑制剂(硫唑嘌呤;6-巯基嘌呤;甲氨蝶呤) 营养治疗 手术治疗,12,内科治疗原则,区分不同病情 轻的可用口服药,重的应静脉给药。 治疗应按顺序进行 确诊后,先控制症状,使病情稳定,然后维持缓解,防止复发。 参照以往用药的疗效与耐受性 根据不同

7、病变部位,区别对待,Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39,13,内科治疗,Hanauer SB. N Engl J Med 1996;334(13):841-48,药物治疗 Drug therapy 营养治疗 Nutritional therapy 支持治疗 Supportive therapies 新疗法 Future therapy,14,皮质类固醇,轻者用氨基水杨酸盐 无效 泼尼松 prednisone 中度以上患者 开始时4060mg/天,直至症状完全消失递减剂量,强调个体化,每710天减5mg 减到20mg/天

8、时,每周减2.5mg,直至完全撤药 减药中,如症状复发,迅速恢复前一次用药量,控制症状后,以更慢速度递减。,Hanauer SB, Peppereorn MA. In: Kirsner JB (ed.) Inflammatory Bowel Disease 2000; P.557-577,Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79,15,递减速度往往与症状改善快慢有关,对类固醇起反应快的患者,递减也可较快 需要类固醇治疗的患者,以氨基水杨酸维持治疗一般无效 类固醇递减失败者

9、,无论是否续用氨基水杨酸盐,均应视为“难治性”病例,Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79,16,克罗恩病: 激素治疗长期预后不佳,*30 d after initiating corticosteroid therapy,短期预后* (n=74),1年后预后 (n=74),激素依赖 30% (n=22),持续有效 32% (n=24),手术 38% (n=28),Faubion W. Gastroenterology. 2001;121:255.,完全缓解 58% (

10、n=43),部分缓解 26% (n=19),无反应 16% (n=12),17,激素不宜长期使用。慢性活动性激素依赖性CD(或UC)应予以AZA (2.0-3.0 mgkg-1d-1)或6-MP(1.0-1.5 mgkg-1d-1)治疗,可使激素停用或减少激素用量，或者与英夫利昔联合应用(A级)。,Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39,18,如果传统的一线疗法未能获得完全缓解，则应加用6-MP或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤/英夫利西注射疗法。,Egan LJ, Sandborn WJ. Gastroenterol 2004;12

11、6(6):1574-1521,19,AZA (1.5-2.5 mg/kg/d),或6-MP (0.75-1.5mg/kg/d)维持缓解有效,鉴于其可能的毒性作用,保留为二线疗法(A级)。,Carter MJ, et al. Gut 2004;53(Suppl 5):v1-v16,20,治疗6个月 药效产生(3-4月)后,持续0.5-2年 用药量减一半 -白细胞总数正常值5倍 -其它重大不良反应,硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza),21,监测,全血细胞计数 第1月 每周1次 第2月 每2周1次 第3月起，每1-2月1次 血沉、C-RP 肝功 第1年 每3-4月1次 第2年起 每4-6月

12、1次 淀粉酶,22,免疫抑制剂的应用逐年增加,Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241.,23,免疫抑制剂治疗未能降低CD手术率,p=NS,Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241.,24,原因之一: 内镜复发和症状复发的分离现象,McLeod RS et al. Gastroenterology. 1997;113:1823.,20,40,80,100,0,60,复发率,术后时间（年）,影像学/内镜检查复发 症状复发,25,目前临床上,治疗炎症性肠病存在的问题,诱导缓解不完全: 症状控制不彻底,炎症反复活动,反复发作

13、,产生严重并发症 缺乏制订合适的维持治疗方案 维持治疗剂量不足 维持治疗时间不够 医患双方对临床依从性认识有待提高,夏冰.临床消化病杂志2007;19(1):3,26,炎症性肠病为何要进行维持治疗, 药物治疗 迄今尚不能彻底治愈炎症 手术治疗 - 全直结肠切除术后,可能使溃结不再复发 - 即使切除病变后,克罗恩病也会复发,Hanauer SB. Cecil Textbook of Medicine 20th ed.1996;P.707,712,27,克罗恩病患者复发率,进行维持缓解的临床试验表明, 1年复发率介于30-60;2年复发率为 40-70。,Travis SPL, et al. Gu

14、t 2006;55 (Suppl 1):i16-i35 Malchow H et al. Gastroenterol 1984;86:249-66 Summers RW, et al. Gastroenterol 1979;77:847-69,28,克罗恩病第1次复发后就诊的患者,如果药物治疗已获缓解,第1次复发就诊时,美沙拉秦是治疗的选择之一,但疗效不肯定; 如用全身作用的激素取得缓解患者,应考虑AZA治疗复发; 使用小剂量5-ASA(2克/天,巴柳氮或奥沙拉秦)无效; 英夫利昔维持治疗,Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i28,29,生物学制

15、剂 Biological agents,英夫利西 (infliximab) 人鼠嵌合性单克隆抗体,可与TNF的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合,抑制TNF与受体结合,从而使TNF失去生物活性.在克罗恩病患者的相关组织和体液中可测出高浓度的TNF,经治疗后,血清中白介素6和C-反应蛋白的水平降低,Hanauer SB. Gastroenterol 2004;126(6):1582-1592,30,31,TNF-抗体中和的机制,van Deventer S. Gut. 1997; 40:443-48. Scallon BJ. Cytokine. 1995; 7:251-59. Feldman M.

16、 et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.,巨噬细胞 或活化的T细胞,TNF受体,靶细胞,类克（英夫利昔单抗）,31,英夫利西单抗的其它作用机制,通过激活补体溶解产生TNF-a的细胞 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (ADCC),吞噬作用,2.ADCC,32,炎症性肠病好发于青年,33,青少年应用类克有高达88%的反应率(10周),临床反应的病例(%),Data on File. Centocor, Inc.,99/112,128/192,REACH,34,Data on File. Centocor, Inc.,REACH,临床反应的病例

17、(%),青少年应用类克有良好的缓解率(54周),35,病例,16岁，男患，学生 主诉：发热40余天 现病史：患者无诱因出现发热，多于午后5时体温上升，最高约39，夜间8时下降至37-37.5，伴咳嗽，咳白痰、咽痛，经多种抗生素治疗后咳嗽咳痰好转，发热无变化，遂停药，其后咳嗽咳痰复发。病来觉乏力，腹部不适，排便由2次/日增加到4次/日，为黄色稀便，带鲜血，伴脐周痛，排便后腹痛缓解不明显，近3年有反复口腔溃疡，无关节痛等肠外表现,36,肠镜：回盲瓣散在斑点状充血，回盲瓣对侧可见2处糜烂灶，基本方向为纵行，大小1.5X2.5cm，覆白苔，升结肠纵性溃疡1.5X3.5cm，横结肠中段、乙状结肠、直肠粘

18、膜散在口疮样糜烂，大小0.3X0.3cm，病变之间肠段粘膜正常,37,小肠胶囊镜：空肠中末段及回肠粘膜散在多处糜烂及浅溃疡，部分呈线状，呈纵行，大小约0.20.6cm，表面覆白苔，周围粘膜充血水肿，回肠末段尚可见淋巴滤泡增生,38,予类克300mg静点，当天晚上体温最高至37.3 ，腹痛腹泻消失，第二天体温降至正常，其后未再出现发热，至2周后复查未再出现发热 、腹痛、腹泻、便血，患者又进行第2次英夫利昔注射，注射后无明显不适，出院。现已经注射5次，于30周时行小肠胶囊镜及肠镜均提示小肠粘膜已修复，升结肠可见到溃疡瘢痕,39, 入院时 入院时 治疗2周后 Hb(g/L) 109 116 HCT(

19、L/L) 0.32 0.36 Alb(g/L) 37.6 39 ESR(mmH2O ) 70 9 1(%) 5.7 3.9 2 (%) 13.8 10.1 CRP(mg/dl) 4.98 0.2 CDAI 评分 282 136 ,40,病例2,女，37岁，反复腹痛、发热15年，间断出现肠梗阻症状，已经确诊克罗恩病，在北京曾因肠梗阻结肠狭窄下2次支架，后脱落，近半年症状加重，口服激素、雷公藤等及静点激素无明显疗效。查体;左下腹包块6*7cm，B超提示左下腹肠管渗出、粘连，注意穿孔可能。入院时，CRP：96，ESR：45，给予英夫利昔单抗治疗，第二天患者腹痛完全缓解，体温降至正常，CRP下降至50

20、，注射5天出院时CRP下降至15，两周后注射第二次英夫利昔时CRP及ESR均正常，体重增加3Kg，腹部偶有疼痛，未再发热，,41,英夫利昔快速缓解症状 (单次给药，第4周),Targan SR, et al. N Engl J Med. 1997;337:1029-1035.Data on File, Centocor, Inc.,P0.001,P0.001,患者百分比,4周时的临床反应率,4周时的临床缓解率,TARGAN研究,42,用法、用量,43,用法：静脉输注 用量： 首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。对于疗效不佳的患者，可考虑将

21、剂量调整至10mg/kg,43,1.使用时宜配有21号（0.8 mm）或更小针头的注射器; 2.溶解时不可长时间或用力摇晃,严禁振荡; 3.静脉输注,不得少于2小时; 4.可同时使用氨基水杨酸盐类药物、皮质类固醇和/或免疫调节剂。,44,对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性 克罗恩病患者，类克可用于： 减轻症状和体征； 达到并维持临床疗效； 促进粘膜愈合； 改善生活质量 使患者减少激素用量或停止使用激素,SFDA批准用于克罗恩病治疗,45,SFDA批准用于瘘管性克罗恩病治疗,对于瘘管性克罗恩病患者，本品可(一线)用于： 减少肠-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数量 促进并维持瘘管愈合 减轻症状和体

22、征 改善生活质量,46,47,英夫利昔的优势,强劲疗效 迅速高效控制症状 促进粘膜和瘘管愈合 降低手术率和住院率 个体化治疗方案 根据体重和病情决定用法和用量 特异性靶点治疗 经验和安全 超过1百万的病人使用经验 应对各种可能的安全性和副反应的解决方案,47,临床上,第一线疗法或毒性较小的方案无效,一般采用“逐步升级”方案治疗;严重活动性病变,则宜早期采用“逐步降级”方案治疗。,Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i19,48,Therapeutic Pyramid for IBD:The “Step-Up Paradigm”,布地柰德 抗生素 5

23、-ASA,手术 IFX,MTX AZA/6-MP 全身性激素,轻症,重症,Current “therapeutic pyramids” (S.B. Hanauer, Chicago),克罗恩病,49,治疗的“金字塔”式 逐步升级方案疗法,5-ASA,手术 环孢素,IFX 激素,轻症患者,重症患者,S.B.Hanauer, Chicago.,溃结,50,逐步升级与逐步降级疗法,Hommes D etal. Presented at Digestive Disease Week; May 2025, 2006; Los Angeles, California. Abstract 749.,活动性克罗恩病患者 （从来未用激素,免疫调节剂或IFX治疗过）, （ CDAI220）,逐步升级,逐步降级,布地奈德9mg/d或 泼尼松40mg/d,0, 2, 6周时使用IFX AZA 2-2.5mg/kg-1d-1,AZA(激素依赖性患者); 免疫调节剂失败,