疫调节剂儿科的应用及思考育婴儿童医院李孟荣

1、2020/8/22,1,免疫调节剂在儿科应用及思考,温州医科大学附属二院、育英儿童医院 李孟荣,20150124杭州,2020/8/22,2,免疫与反复感染,2020/8/22,3,问题,儿科病人有免疫特点，社会文化背景？ 继发免疫缺陷与原发免疫缺陷因素? 儿童反复呼吸道感染发生因素复杂？ 儿童反复呼吸道感染治疗是否存在偏离？ 免疫调节剂与儿童呼吸道感染治疗,2020/8/22,4,“古人善为医者，上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病，若不加心用意，于事混淆，即病者难以救矣。”,千金要方论诊候第四,2020/8/22,5,用药依据,合适的用药对象谁用？什么时候用？ 选择合适的药物-用

2、对药？用对剂量？用对时间？ 药物作用机制-明确、不明确（未发现）、可能机制（单一成分、混合成分） 药物循证依据：体内试验、体外试验；细胞动物人体群体（基础临床） 药物安全性及费用（效价比）,2020/8/22,6,植物及其衍生物（中草药：黄芪、冬虫夏草等） 细菌冻干提取物 (泛福舒) 细菌核糖体制剂(Ribomunyl) 胸腺制剂 (Tactivin, Timalin) 人工合成肽(Timogen, pidotimod匹多莫得) 化学物质(左旋咪唑) 大环内酯类非抗菌作用,非特异性免疫调节剂,应用原理: 反复呼吸道感染和免疫系统未成熟或缺失密切相关,2020/8/22,7,盐腌制的蘑菇滴上柠檬

3、，能提高免疫，帮助排毒或抗感染甚至抗癌,Chanterelle may cure parasytosis,2020/8/22,8,未被证实有效的免疫调节作用的物质,2020/8/22,9,JAMA 2003;290(21):2824-2830,紫锥花 . 治疗2-11岁儿童URI症状无效，其使用增加了皮疹的风险,JAMA, 2003. 290(21): p. 2824-2830,407名2-11岁儿童 发生707次 URIs ，历时4个月: 337 紫锥花，370-对照组剂,2020/8/22,10,紫锥花与安慰剂相比，病程及严重性无显著差异.,Ann Intern Med 2010;153:

4、769-777,2020/8/22,11,儿科免疫特点,2020/8/22,12,免疫系统的三层防御,皮肤黏膜表面的物理屏障构成免疫系统的第一层防御,当病原体突破皮肤物理屏障，固有免疫应答启动,固有免疫应答启动适应性免疫应答，适应性免疫应答的细胞和产物增强固有免疫应答的效应,病原体,Roitts Essential Immunology 12th ed.,2020/8/22,13,免疫系统不完善：导致儿童反复呼吸道感染,T细胞免疫功能紊乱：2 CD3+, CD4+, CD4+/CD8,固有免疫系统： 肺泡巨噬细胞清除能力下降4 胶原凝集素L-ficolin减少5,呼吸道感染,免疫球蛋白缺乏：1

5、 IgG, IgA缺乏,细胞因子生成改变：3 IL-4 , IL-18 IFN- ,IL-12 ,Bossuyt X, et al. Clin Chem. 2007 Jan;53(1):124-30. 朱晓萍, 等. 临床儿科杂志. 2010; 28(2): 135-7 Li Volti G, et al. Transplant Proc. 2003 Dec;35(8):2911-5.,4. Pryjma J, et al. Pediatr Pulmonol. 1999 Mar;27(3):167-73. 5. Atkinson AP, et al. Clin Exp Immunol. 200

6、4 Dec;138(3):517-20.,2020/8/22,14,免疫的本质,识别自身，排除异己,抗 感 染,清除衰老、死亡 维持自身稳定,识别、清除突变细胞 免疫监视功能,2020/8/22,15,免疫功能低下,反复感染,肿瘤 自身免疫性疾病,营养紊乱,继发性免疫缺陷因素,去除或避免,2020/8/22,16,儿童免疫球蛋白的发育,6月,出生,100%,儿童血中 IgG水平,2020/8/22,17,g / L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的个体发育,母乳,2020/8/22,18,

7、发病年龄！,出生,6个月龄,体液免疫,固有免疫 细胞免疫,2020/8/22,19,儿童接触微生物,胚胎,足月,6月龄,入托幼机构,病原微生物,益生菌,2020/8/22,20,儿童感染增加的几个时期,早产,足月,6月龄,入托幼机构,2020/8/22,21,反复呼吸道感染的发生,发病时间 出生后 6个月后 入托后 发病诱因 预防接种后 严重感染后 其它,2020/8/22,22,儿科反复呼吸道感染,2020/8/22,23,儿童呼吸道特点,儿童呼吸道特点 (疾病环境/疾病季节),易患呼吸道疾病,免疫特点 细胞免疫/体液免疫功能差,2020/8/22,24,反复呼吸道感染标准,诊断标准：对儿童

8、RRTI的诊断标准参考我国88年制订的诊断标准,注：上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。 若上呼吸道感染次数不够，可加上下呼吸道感染次数，反之则不可。,胡仪吉. 中华儿科杂志，1988;26:41,2020/8/22,25,反复呼吸道感染的病因,健康儿童,RRTIs,原发免疫缺陷,HIV,过敏性疾病,病因不明,抗体水平 淋巴细胞分群 补体水平 中性粒细胞功能 家族史 基因诊断,过敏表现 过敏原检测 家族史,抗体检测 病原检测,基础疾病,先心 肾脏 食道反流 免疫抑制剂,其它因素,环境污染 饮食 烟尘 天气 生活习惯 疲劳 抗生素,2020/8/22,26,社会对医疗需求的改变,副作用的产

9、生、 耐药菌的出现,2020/8/22,27,多重矛盾的产生与免疫调节剂的使用,医患矛盾、社会问题,防止反复与过度治疗的矛盾,循证医学与家长不容忍可能的合并症的矛盾,合理用药与家长急于治疗的矛盾,2020/8/22,28,儿童呼吸道 免疫特点,反复呼吸道感染 儿童免疫特征,免疫功能低下,反复呼吸道感染 的过程,临床治疗 的方向,免疫功能调节剂,提高反复呼吸道感染 治疗的成功率,2020/8/22,29,免疫调节剂与儿科反复感染,2020/8/22,30,5岁以下儿童不同病原体相关急性呼吸道感染发病率高,1,2,3,4,Nair H, et al. Lancet 2010; 375: 1545-

10、55. Nair H, et al. Lancet 2011; 378: 1917-30. OBrien KL, et al. Lancet 2009; 374: 893-902. Watt JP, et al. Lancet 2009; 374: 90311.,2005年,2008年,2000年,2008年,不同病原体引起的全球5岁以下儿童呼吸道感染性疾病年发病例数,2020/8/22,31,附加损害（Collateral Damage）= 抗生素治疗对生态学产生的不良影响，包括 筛选出耐药菌株， 出现不期望的多重耐药菌株的定殖或感染,Paterson DL. Clin Infect Dis

11、 2004;38(suppl4):S341S345.,抗生素治疗带来附加损害,“Collateral damage” is a term used to refer to ecological adverse effects of antibiotic therapy; namely, the selection of drug-resistant organisms and the unwanted development of colonization or infection with multidrug-resistant organisms.,Dr. David L. Paterso

12、n,2020/8/22,32,免疫力全面应对呼吸道感染治疗的挑战,1.汪复，张婴元.实用抗感染治疗学人民卫生出版社，2004年11月(第一版)。,2.翁心华等。现代感染病学。上海医科大学出版社，1998年第1版。,机体良好状态的保持是感染治愈的根本保证1,2020/8/22,33,自体免疫修复功能-不能忽视,治疗过度 治疗不足,2020/8/22,34,替代治疗,静脉注射丙种球蛋白(IVIG)： 血浆: 输注白细胞： 细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN- 酶: 单抗： ,2020/8/22,35,免疫重建 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 无关配型移植

13、 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗 (尚处于探索阶段),2020/8/22,36,免疫调节剂,临床需求是明确的 机体状况是复杂的 药物作用是含糊的？,2020/8/22,37,药物作用是含糊的，我们的选择：,免疫调节剂 目标 增强 主动免疫 建立 被动免疫 中药、生物制剂、化学制剂 营养保健、锻炼身体,2020/8/22,38,免疫调节剂的发展史,胸腺提取物,细菌溶解产物,全合成注射用免疫调节剂,全合成口服免疫调节剂,1970年,1974年,1985年,1993年,中草药,上百年的历史,2020/8/22,39,免疫调节剂治疗儿童呼吸道感染的再思考,儿童呼吸道感染与免疫

14、功能密切相关1： 儿童免疫系统处于不断发育和完善成熟的过程中，多种免疫细胞和免疫分子从无到有，从少到多，从幼稚到成熟； 婴幼儿与病原微生物接触的机会较少，产生的特异性免疫能力不足，抗感染能力不强。 免疫调节剂有助于调节呼吸道感染患儿免疫功能，缩短病程，缓解症状，减少抗生素使用2-5,1. 杨卉艳，孙淑华. 河北北方学院学报（医学版）,2009,26(1)66-68； 2. Schaad U B. World J Pediatr,2010,6(1):5-12； 3. Gutierrez-Tarango M D, Berber A. Chest,2001,119(6):1742-1748； 4.

15、Zagar S, Lofler-Badzek D. Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2013,77(5):670-673 5. Bitar M A, Saade R. Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2013,77(5):670-673,2020/8/22,40,植物及其衍生物（中草药：黄芪、冬虫夏草等） 细菌冻干提取物 (泛福舒) 细菌核糖体制剂(Ribomunyl) 胸腺制剂 (Tactivin, Timalin) 人工合成肽(Timogen, pidotimod匹多莫得) 化学物质(左旋咪唑) 大环内酯类非抗菌作用,非特异性免疫

16、调节剂,应用原理: 反复呼吸道感染和免疫系统未成熟或缺失密切相关,2020/8/22,41,免疫调节剂：儿童呼吸道感染治疗的新思维,赵晓东, 等. 中华儿科杂志. 2006; 44(6): 401-2 陈楠，赵晓东. 中国实用儿科杂志. 2013; 28(3): 168-72 派罗欣说明书 日达仙说明书 丙种球蛋白说明书 卡介苗说明书 泛福舒2010版中国说明书 匹多莫德说明书,常用免疫调节剂的分类，代表药物和适应症,2020/8/22,42,匹多莫德有良好的临床应用前景,42,免疫增强剂在儿童反复呼吸道感染中的治疗地位；陈楠，赵晓东 Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar. 2013 Vol. 28 No. 3,2020/8/22,43,匹多莫德片化学成分及结构式 高纯度二肽,通用名：Pidotimod （匹德莫德）