中山大学药剂学课件第三章液体药剂.ppt

1、1,第三章 液 体 药 剂,第一节 概述 一、液体药剂的含义及特点 液体药剂是指药物分散在液体分散媒中而制成的供内服或外用的液态制剂。（由浸出法获得的液体制剂在第二章已讨论，经灭菌法制备的液体制剂在注射剂中论述。） 特点：1、吸收快，作用迅速； 2、易于控制药物浓度，减少刺激性； 3、易于服用； 4、还可深入腔道（如灌肠）。 不足：易分解失效；贮存、携带不便；非均相液体药剂不稳定；有的可口性差；水性制剂易霉变，非水溶液多有不良药理作用；易产生配伍变化；,2,二、液体药剂的质量要求 溶液型药剂应澄明，乳浊液型和混悬液型药剂应保证其药物粒子小而均匀，且在振摇时易均匀分散； 分散媒最好是水，其次是乙

2、醇，最后才考虑其它毒性较小的有机分散媒； 有效成分的浓度应准确、稳定； 制剂应适口，无刺激； 应防腐。,3,三、液体药剂的防腐和色香味 （一）防腐：在每克或每毫升内染菌数不超过100个，并不得检出大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等。用于烧伤、溃疡及无菌腔体的液体药剂，则不得含有活的微生物。 防腐剂应具有以下性质： 防腐剂本身用量应很小，无毒性和刺激性； 能溶解到有效浓度； 性质稳定； 无异味； 防腐范围广。,4,常用的防腐剂： 1、苯甲酸和苯甲酸钠：用量为0.05%-0.1%，防腐作用是靠分子，其离子几乎无抑菌作用。故降低PH对防腐有利。 2、对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）

3、：优良的防腐剂，无毒、无味、无臭，性质稳定，酸性中作用较强，如PH5.5时对大肠杆菌作用最强。吐温类增溶剂能增加该类防腐剂在水中的溶解度，但不能相应地增大其抑菌力。 3、乙醇：20%以上即有防腐作用。 4、季铵盐类：是一类有杀菌和防腐作用的药物。 5、三梨酸：对霉菌、酵母菌的抑制力较好。 6、其它：如30%以上的甘油、0.05%薄荷油、0.1%以上桂皮油及洗必泰等。,5,（二）色香味：药物色香味的改善方法有物理性包裹、化学结构的修饰以及加入矫味剂、着色剂等 1、常用的矫味剂 芳香剂如薄荷油等天然挥发性芳香油及其制剂； 甜味剂如糖类、天然甜菊甙、蛋白糖（阿斯巴甜，甜度是蔗糖200倍以上）； 胶浆

4、剂如淀粉、CMC-Na、阿拉伯胶等，能干扰味蕾的味觉； 泡腾剂酸式碳酸盐与有机酸反应产生CO2，二氧化碳溶于水呈酸性能麻醉味蕾。 2、常用的着色剂即色素，分天然和人工合成两类 天然色素如苋菜汁、焦糖、叶绿素、氧化铁等； 人工合成色素如苋菜红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝等。,6,第二节 表面活性剂在液体药剂中的应用,一、表面活性剂 凡是物质处在凝聚状态时，其相界面上所发生的一切物理化学现象统称为表面现象。 其表面所具有的自由能称为表面能。而单位面积上具有的自由能称为表面张力。 溶液的表面张力与溶质的性质和浓度有关。能使溶液表面张力急剧下降的物质称为表面活性剂。它们大都是长链的有机化合物，在分子中同时含

5、有亲水基团和亲油基团。,7,二、表面活性剂类别 非离子型：在水中不解离，亲水基团是甘油、聚乙二醇等，亲油基团是长链脂肪酸或醇以及烷基或芳基，它们以酯键或醚键相结合。可供外用、口服或注射液用。 1、司盘（Spans）类：即脱水山梨醇脂肪酸酯类，为山梨醇与不同的脂肪酸所组成的酯类化合物，如司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85等，亲油性较强，用作水/油（W/O）型乳化剂； 2、吐温（Tweens）类：通过在司盘类的剩余-OH基上再结合聚氧乙烯基而制成的醚类化合物，对应有吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85等，亲水性较强，常用于增溶和乳化； 3、聚氧乙烯脂肪酸酯类：O/W型乳化

6、剂； 4、聚氧乙烯脂肪醇醚类与聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：可用作静脉注射用乳化剂。,8,阴离子型：起作用的部分是阴离子。 1、肥皂类：高级脂肪酸的盐，具有良好的乳化能力，易被酸破坏； 2、硫酸化物：通式R-O-SO3-M+，因其强刺激性，主要用作外用软膏乳化剂； 3、磺酸化物：通式R-SO3-M+， 阳离子型：起作用的部分是阳离子，其分子结构的主要部分是一个五价氮原子，即季铵化物，水溶性大，主要用于杀菌和防腐，但毒性大。 两性离子：随介质PH的不同，既可成为阳离子型，也可成为阴离子型，既有天然的，也有合成的，如蛋黄里的卵磷脂就是天然的两性离子型表面活性剂。该类表面活性剂在碱性水溶液中呈阴离子型，去

7、污力强，在酸性溶液中呈阳离子型，杀菌力强。,9,三、表面活性剂的性质 物理化学性质 1、表面活性物质降低表面张力的能力； 2、胶团表面活性剂在溶液中达到一定浓度后，再增大浓度，表面张力降低不明显，当浓度较大时，便缔结成胶团； 3、克氏点和昙点当温度升高时，表面活性剂溶解度增大，当上升到某一温度后，溶解度急剧上升，此温度称为克氏点；到某一温度后，其溶解度又急剧下降，溶液变混，但冷却后又澄明，这种由澄明变混浊的现象称起昙，这个转变温度则称为昙点；,10,4、亲水亲油平衡值（HLB值）表明表面活性剂亲水亲油性的强弱，HLB值愈高，其亲水性愈强，HLB值愈低，其亲油性愈强，如司盘类HLB值1.8-8.

8、6，亲油，吐温HLB值9.6-16.7，亲水； 5、表面活性剂的配伍阴、阳离子型表面活性剂因带相反电荷，配伍时回发生反应而形成沉淀。,11,生物学性质 1、可改变药物的吸收； 2、离子型表面活性剂与蛋白质之间能去反应使蛋白质变性； 3、毒性：阳离子型最大，其次是阴离子型，非离子型最小；离子型表面活性剂还具有溶血性，如吐温类溶血作用是吐温20吐温60吐温40吐温80。,12,四、表面活性剂在液体药剂中的应用 表面活性剂常用于难溶性药物的增溶、油的乳化、混悬液的分散、助悬、增加药物的稳定性、促进药物的吸收、增强药物的作用以及改善制剂工艺等，是提高制剂质量的常用附加剂，阳离子型还可直接用于消毒、杀菌

9、和防腐。表现为增溶剂、去污剂、乳化剂、润湿剂、消泡剂等。,13,第三节 溶液型药剂,溶液型液体药剂是指药物以分子或离子形式分散的供内服或外用的均相溶液制品。如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂等。由于其分散度最大，故吸收迅速，起效快；在制备过程中要考虑其化学稳定性和防腐等问题。,14,一、药物的溶解度及溶解速度 药物成为溶液型药剂，就必须要有足够的溶解度。 药物的溶解度主要决定于药物及溶媒的性质； 药物的溶解速度决定于溶媒与溶质之间的吸引力超过固体溶质中结合力的程度及溶质的扩散速度。,15,影响溶解度的因素热力学问题 1、药物与溶剂的性质，即相似相溶的原则； 2、温度：升高则溶解度增大，反之则降

10、低； 3、同离子效应和溶液的离子强度：有同离子时，溶解度下降；无同离子时，增大溶液的离子强度可使药物的溶解度略微增大； 4、晶型和粒子大小 5、难溶性弱酸、弱碱及其盐在水中溶解度受PH影响很大。,16,影响溶解速度的因素化学动力学问题 1、搅拌；2、温度；3、粒子大小。 增加药物溶解度的方法 1、成盐 2、应用潜溶剂 如硝酸纤维素在乙醇或乙醚中略溶，但在一定比例乙醇-乙醚的混合溶剂中易溶，这种现象称为潜溶，这种混合溶剂就是潜溶剂； 3、加入助溶剂 低分子化合物，形成可溶性络盐或有机分子复合物等； 4、使用增溶剂，有些还可防止药物的氧化和水解。,17,二、溶液剂：化学药物的内服或外用澄明溶液，呈

11、分子或离子状态分散。 制备方法可归纳为三种：溶解法、稀释法、化学反应法。 1、溶解法：将固体药物直接溶于溶媒的制备方法；如复方碘溶液 2、稀释法：将高浓度溶液或易溶性药物的贮备液稀释到合适范围的方法。 3、化学反应法。,18,三、糖浆剂：含有药物或芳香物的浓蔗糖水溶液。含蔗糖量应不低于65%（g/ml）。 1、制法 溶解法：将糖溶于溶剂中后再加入药物或含药溶液中，过滤杂质即得。如单糖浆就是蔗糖直接溶于蒸馏水。 混合法：将药物与糖浆（单糖浆）直接混合而成。 2、糖浆剂生产中易出现的问题 霉败：原料用具不洁及车间原因导致长霉和发酵，可加适量防腐剂。 沉淀：主要由于糖的质量低、含浸出制剂或配伍不当等

12、造成。 变色：主要由于光线作用褪色。应避光保存。,19,第四节 胶体溶液型药剂,一、概述 、含义和特点 一般说来，凡药物以粒径1-500nm的粒子均匀分散在液体分散媒中形成的液体药剂就是胶体溶液型药剂。如涂膜剂、蛋白质制剂、酶制剂等。 胶体溶液大都能吸收或折射不同的光线呈一定颜色；胶体带电荷。 、种类：亲水胶和疏水胶 亲水胶多为高分子化合物，如明胶，碳水化合物的聚合物，如阿拉伯胶； 疏水胶一般为多分子聚集体。,20,二、胶体溶液的制备与稳定性 、亲水胶的制备与稳定性 1、制备 即将亲水胶投入水中，胶溶时间较长。如明胶。 2、稳定性 主要由其水化作用形成的水化层以及胶粒电荷决定。 高分子溶液在放

13、置过程中发生自发的聚集而沉淀的现象称为陈化现象。,21,、疏水胶的制备与稳定性 1、制备 研磨法即机械粉碎法，适于脆而易碎的药物，如：胶体磨 胶溶法即解胶法，如AgCl新鲜沉淀物加稳定剂AgNO3，制成AgCl溶胶。超声波分散法。 2、溶胶的结构和性质 质点具有双电层结构而水化溶胶由于解离作用或离子而带电，导致产生电荷相反的双电层，溶胶的质点是疏水的，在双电层下而水化。 具有电动电位 溶胶制剂直接应用较少，常使用经亲水胶体保护的溶胶制剂，如眼、鼻用的收敛杀菌药氧化银溶胶就是被蛋白保护而制成的。 高分子溶液（均相）性质上与溶胶有些相似，可视为胶体分散体系。,22,第五节 混悬液型药剂,一、概述

14、、含义和特点 混悬液型药剂（简称混悬剂）系指难溶性固体药物以较胶粒大的微粒分散在液体介质中形成的非均相分散体系。它属于粗分散系，微粒粒径在0.1m以上。也可将混悬剂制成干粉，临时加入液体分散介质。注意：为了安全和均匀，小剂量药物和毒药不应制成混悬剂。 、质量要求：混悬的微粒应均匀、下沉缓慢、其速度不影响剂量的正确量取；下沉后的微粒不结块，稍加振摇即能均匀分散；在长期贮存中粒子大小保持不变；易倾倒；外形美观，味道可口，具防腐能力；外用混悬剂应易于涂布，不易流散，能快速干燥并能形成不易擦掉的保护膜。,23,二、稳定性 1、微粒间的斥力和引力 因微粒带电荷，故微粒间存在静电斥力，又由于分子间存在范德

15、华力，因此分子间还有引力，斥力和引力的关系将影响混悬液的稳定性； 2、微粒间的布朗运动和重力将导致微粒的沉降； 3、微粒和晶型的变化 小微粒可能溶解而变小，大微粒可能就越来越大，沉降速度加快；同时，温度上升能促进溶解，温度下降又重新结晶，引起结晶长大、晶型转变； 4、流变性（物质流动和变形性能）,24,三、稳定剂：在混悬液中，稳定剂可起湿润、助悬、絮凝或反絮凝的作用。 1、湿润剂：使药物能吸收水分，如吐温类、司盘类等； 2、助悬剂：增加混悬剂中分散介质的粘度，降低药物微粒沉降速度，如甘油、糖浆、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、甲基纤维素、CMC-Na、胶体二氧化硅和硬脂酸铝等； 3、絮凝剂与反絮凝剂：主

16、要是调节Zeta电位的电解质，凡能使Zeta电位降低，絮凝程度增加的电解质即为絮凝剂；凡能使Zeta电位升高，絮凝程度减少的电解质就是反絮凝剂。（絮凝系指微粒在溶液中形成絮状沉淀），如枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐和一些氯化物（AlCl3）等，既可作絮凝剂，又可作反絮凝剂。,25,四、混悬剂的制备 原则：一是药粉粒度合乎要求，二是粉粒润湿并在液体介质中均匀分散，防止结块。 1、分散法将药物粉碎成微粒，再混悬于分散介质中。小剂量可用研钵，大生产可用胶体磨。 2、凝聚法用物理或化学方法使离子或分子状态的药物在分散介质中聚集成新相。 化学反应法 两种成分经化学反应生成不溶性药物并混悬于液体中。如氢氧

17、化镁合剂。 物理凝聚法 指微粒结晶法，药物制成热的饱和溶液，在急速搅拌下加入到另一冷溶剂中（溶剂转换），使之析晶而得到微粒，再将微粒混悬于分散介质中。,26,五、Zeta电位测定方法 用电泳法 Z=4V/E 式中为介质常数，为粘度，E为外加电场强度，V为微粒电泳速度。 六、混悬剂的质量评价 1.沉降体积比：测定沉降物的容积，评价混悬剂的稳定性及所使用稳定剂的效果。 2.重新分散实验：优良的混悬剂在贮存后再经过振摇，沉降物应很快重新分散，这能保证其服用时的均匀性。 3.微粒大小及分布 4.絮凝度：测定絮凝混悬剂与无絮凝混悬剂的沉降体积比。,27,第六节 乳浊液型药剂,一、概述乳浊液也称乳剂，是两

18、种互不相溶的液体组成的非均相分散体系，其中，一种液体往往是水或水溶液，另一种则是与水不相溶的有机液体，统称为“油”。具有热不稳定性，必须加入乳化剂才能使之稳定。可供内服外用，包括水包油乳剂（O/W）和油包水乳剂（W/O）。,28,二、乳化剂 理想的乳化剂除无毒、刺激小外，还应具备以下条件： 有明显的表面活性； 能迅速吸附在液滴的周围形成稠厚的界面膜并阻止液滴的聚集； 使液滴带电荷形成双电层并具有适当的电位使液滴排斥； 增加乳剂的粘度； 不妨碍药物的吸收； 使乳剂分散度大并对酸碱盐稳定；不因温度变化受影响。 目前尚无具备上述全部条件的乳化剂。 选择乳化剂的总原则是所用的乳化剂应无毒、刺激小、乳化

19、能力强、化学性质稳定、不干扰主药的稳定性且不易霉败变质。,29,三、乳剂的稳定性 乳剂属于热力学不稳定的非均相体系，其不稳定性表现在分层、絮凝、转相、破裂及酸败等现象。 1、分层 由于乳剂的分散相与连续相存在密度差，在放置过程中，体系中分散相会逐渐集中在顶部或底部，即分层，分层是可逆的，降低分层速度最常用的方法是增加连续相的粘度。 2、絮凝 Zeta电位降低导致产生的，是可逆的，它说明乳剂的稳定性已降低，是乳剂破裂的前奏。 3、转相 O/W型乳剂转成 W/O型乳剂或者相反的变化，通常是由于外加物质使乳化剂性质改变而引起的。 4、破裂 絮凝后分散相乳滴合并，与连续相分离成不相溶的两层，乳剂即破裂

20、，是不可逆的。 5、酸败 由于外界因素及微生物作用，使体系发生变质的现象，可加入抗氧剂。,30,四、复合型乳剂复乳 系具有两种乳剂类型（O/W及 W/O）的复合非均相液体制剂。可控制药物的渗透和扩散速度，因此可作为药物的“控制释放体系”。其制备采用二步乳化法，即先将水、油、乳化剂制成一级乳，再将一级乳作为分散相与乳化剂、水或油再乳化得二级乳。复乳比一级乳更为复杂、更不稳定。,31,五、乳剂的制备 1.处方的设计：包括乳化剂、防腐剂以及抗氧剂的选择。 2.制备工艺：有湿胶法（油相加入含乳化剂的水相中）、干胶法（水相加入含乳化剂的油相中）和混合法（油相、水相混合后加入至乳化剂中，迅速研磨而形成初乳

21、，再加水稀释）三种。 3.影响乳化剂制备的因素： 温度 外加能量可使液体分散成小的液滴，温度升高，可降低溶液粘度，有利于乳剂形成。 振摇及搅拌程度 时间 时间因素很复杂，一般乳化时间过长，会增加乳滴聚集的机会，因此要避免乳化时间过长。 4.乳化器械：简单搅拌器、乳匀机、超声波乳化器等。,32,液体药剂实例,实例1：复方碘溶液（溶解法） 处方：碘 50g 蒸馏水 适量 碘化钾 100g 共制成1000ml 制法：取碘与碘化钾，加蒸馏水100ml溶解后，使全量成1000ml即得。 本品俗称卢戈氏溶液，碘化钾为助溶剂，溶解碘化钾时尽量少用水，以使其浓度大，碘才容易形成络合物而溶解，反应式为：I2+K

22、IKI3K+I3-,33,实例2：过氧化氢溶液（双氧水）（稀释法） 处方：浓过氧化氢溶液（25%） 100ml 蒸馏水 适量 共制成1000ml 浓过氧化氢溶液具有强烈的腐蚀性，能使皮肤变白，且有剧痛感，取用时应注意。,34,实例3：浓薄荷水 处方：薄荷油 20ml 蒸馏水 适量 95%乙醇 600ml 共制成1000ml 先将薄荷油溶于乙醇，小量分次加入蒸馏水至足量（每加后用力振摇），再加滑石粉50g，振摇，放置数小时，过滤，自滤器上添加蒸馏水至全量，即得。 注：滑石粉为分散剂，与挥发油混匀后使油粒吸附在其颗粒周围，加水振摇可增加挥发油在水中的均匀分布及溶解速度。所用滑石粉不宜太细，否则能通

23、过滤纸，使溶液浑浊。,35,实例4：枸橼酸哌嗪糖浆 处方：枸橼酸哌嗪 160g 蔗糖 650g 蒸馏水 适量 防腐剂 适量 调味剂 适量 共制成1000ml 蔗糖加入蒸馏水溶解后用40目铜筛除去异物，过滤，如滤液不清，可加滑石粉助滤。另取蒸馏水适量，加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，必要时过滤，滤液与上述单糖浆液混合，分别将防腐剂、调味剂溶解，在搅拌下缓缓倒入上混合液，加蒸馏水至全量，混匀，测定主药含量，合格后灌装，封口，即得。,36,实例5：盐酸可卡因胶浆（胃镜检查时作麻醉用） （胶浆剂：含有水溶性高分子物质在水中分散而成的制剂。） 处方：盐酸可卡因 5g 甘油 100ml 甲基纤维素 17g 枸橼

24、酸 1g 5%尼泊金乙酯醇溶液 20ml 蒸馏水 适量 共制成1000ml,37,实例6：胃蛋白酶合剂 处方：胃蛋白酶（13000）25g 稀盐酸 20ml 单糖浆 100ml 橙皮酊 20ml 5%尼泊金乙酯醇液 10ml 蒸馏水 适量 共制成1000ml,38,实例7：磺胺嘧啶混悬剂 处方：磺胺嘧啶 100g 氢氧化钠 16g 枸橼酸钠 50g 枸橼酸 29g 单糖浆 400ml 4%尼泊金乙酯醇液 10ml 蒸馏水 适量 共制成1000ml 将磺胺嘧啶混悬于200ml蒸馏水中，将氢氧化钠加适量蒸馏水溶解，将氢氧化钠溶液缓缓加入磺胺嘧啶混悬液中，边加边搅拌，使磺胺嘧啶成钠盐溶解，另将枸橼酸

25、钠与枸橼酸加适量蒸馏水溶解，过滤，滤液慢慢加入上述钠盐溶液中，不断搅拌，析出细微磺胺嘧啶。最后加入单糖浆和尼泊金乙酯醇液，并加蒸馏水至1000ml，摇匀即得。 此法为化学凝聚法,39,实例8：炉甘石乳剂 处方：炉甘石 60g 氧化锌 60g 液化酚 5.5ml 甘油 12ml 芝麻油 500ml 氢氧化钙溶液 适量 共制成1000ml 取炉甘石、氧化锌，研细，混合后与芝麻油混匀，逐渐加入新鲜配置的氢氧化钙溶液（内含甘油、液化酚）至足量，乳化完全即得。 本品芝麻油中的油酸甘油酯与脂肪酸通过与氢氧化钙作用，生成的钙皂将剩余的油乳化成W/O型乳剂。炉甘石、氧化锌则混悬于乳剂中。甘油作保湿剂，液化酚为消毒防腐剂。可添加1%的羊毛脂及0.5%油酸增加其稳定性。,40,实例9：胰岛素复乳 处方：W/O初乳： 胰岛素（23.0IU/mg） 需要量 液状石蜡 40% 乳化剂（司盘80-聚山梨酯80，HLB=6） 10% 0.5%明胶溶液 2.5% 蒸馏水 47.5