血液灌流在胰腺炎救治中的应用.ppt

1、血液灌流在胰腺炎救治中的应用,甘肃省第二人民医院 邱皓 2007-11,定义 胰腺及其周围组织被胰腺所分 泌的消化酶自身消化的化学性炎症 分类 急性（水肿型、出血坏死型） 慢性 临床特点 恶心、呕吐、腹痛，血尿淀粉酶增高等,病 因 1、梗阻与反流 2、酗酒和暴饮暴食 3、手术与创伤 4、内分泌与代谢障碍 5、药物影响 7、其他,胰 腺 生 理 1、具有生物活性的消化酶 2、不具生物活性的酶原 此类酶原以胰酶颗粒形式存在于腺 细胞内，外裹一层磷脂膜与胞浆隔绝， 同时胰腺还以产生胰蛋白酶抑制物质， 可避免胰腺被自身消化。,胰 腺 病 理 1、自身消化 2、微循环紊乱 3、钙超载 4、细胞间相互作用

2、 5、自由基作用 6、炎症介质,急性胰腺炎(AP)的发病机制尚不清楚，但一般认为是蛋白酶、磷脂酶A2、胰腺微循环障碍及炎症细胞因子等多种因素作用的结果。 随着对AP病理生理认识的深入，炎症细胞因子在AP中的作用逐渐受到人们的关注。,炎症细胞因子作为AP的临床监测指标Ranson评分和Glasgow评分仍为预测AP严重程度的常用临床指标。 随着对AP发病机制认识的深入，参与AP发病过程的炎症细胞因子作为重症AP预测指标将倍受人们的重视。,胰腺炎主要发病过程 各种病因虽致病途径不同，但有共同的发病过程即胰腺的自身消化以及各种因子协同作用。 1、磷脂酶A - 使卵磷脂变成溶血卵磷脂 导致胰腺组织坏死

3、 2、弹力蛋白酶-水解破坏血管壁弹力纤维,3、激肽酶原-变成激肽和缓激肽， 导致血管扩张和通透性增高 循环障碍、休克 4、脂肪酶-促使胰腺周围脂肪组织 坏死液化作用,胰腺炎与多脏器功能衰竭 1、胰腺炎是全身性疾病，特征是高动力循环，不同程度的呼吸功能和肾功能障碍，最终可发生多器官衰竭。胰腺炎并发多器官衰竭实质是一种失控的免疫炎症反应而致全身器官损伤的结果，胰腺坏死及继发脓毒症是其始动因素。,胰腺炎与多脏器功能衰竭 2、急性胰腺炎时炎症介质系统广泛激活，大量自损伤的胰腺区的血管活性肽、细胞因子和炎症介质从病灶相继释放入血，导致全身的病理生理改变。,胰腺炎与多脏器功能衰竭 3、90年代初期，确立了

4、炎性细胞因子为AP 最重要的介质而发挥作用的观点。无论病因如何，其最终结果总是局部和全身性炎症反应。细胞因子通过“扳机样作用”触发炎症介质的“瀑布样级联反应”，使AP从局部病变迅速发展成为全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭。,胰腺炎与多脏器功能衰竭 4、大多数重症急性胰腺炎(SAP)患者将发生明显的内毒素(ET)血症，内毒素血症可能与胰外器官的损害或MODS的发生有紧密的联系。ET血症能通过诱导机体内TNF-等炎症性细胞因子的过度生成并导致胰外器官损害，从而在胰腺炎重症化及MODS发生发展过程中发挥重要作用,胰腺炎与多脏器功能衰竭 5、二次攻击理论 （1）、第一阶段：急性胰腺炎发作初期，胰酶激

5、活，胰腺组织破坏，可直接或通过激活单核巨噬细胞系统产生高细胞因子血症，做为机体的防御机制，诱导中性粒细胞在胰腺组织、肺、肝脏等重要脏器聚集。,胰腺炎与多脏器功能衰竭 （2）、第二阶段：感染、休克、低氧血症等使单核巨噬细胞再度激活，释放大量细胞因子，触发已激活的聚集在重要脏器的中性粒细胞产生中性弹性蛋白酶、氧自由基等，损伤组织结构蛋白，引起脏器功能不全。脏器的损害又会进一步诱导新的细胞因子产生，导致更多脏器功能障碍,主要炎性介质 1、血小板活化因子（PAF） 生理状态下，体内PAF参与某些细胞内信息传递和代谢调节，在肿瘤坏死因子(TNF)等的刺激下，可以大量合成，与前列腺素、LT、氧自由基等相互

6、作用，引起机体广泛的病理生理变化。,磷脂酶A2(PLA2)是合成PAF的重要限速酶，AP时血中PLA2浓度升高，活性增强。 Emanelli等发现将PAF注入胰十二指肠上动脉可导致胰腺水肿、腺泡细胞空泡变性、坏死及高淀粉酶血症等。,目前一般认为，PAF对AP局部胰腺的直接损害作用与以下几个方面有关：,PAF与PMN表面受体结合激活PMN氧化代 谢功能；PAF是内源性炎症启动与放大过程的 重要介质，作为局部细胞间信号介导 内皮细胞损伤和中性粒细胞的浸润；,通过上调粘附分子2-整合素改变内皮细胞 内骨架蛋白，一方面促进PMN对内皮的粘附 作用，使之游走入炎症区域，另一方面引起 毛细血管通透性增加，

7、使血浆大量渗出，血 液粘滞度增加，最终造成胰腺微循环缺血； PAF尚可促进胰酶的分泌和活化，参与AP时 胰酶自身的消化过程。,2、细胞因子(CK) 由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的小分子多肽，参与免疫调节和炎症反应。具有双向性、多样性、网络性的特点。AP时病损的胰组织可作为抗原或炎性刺激物，激活巨噬细胞等炎症细胞释放CK，进而触发炎症介质的瀑布样级联反应,主要炎性细胞因子 （1）、肿瘤坏死因子(TNF-) 又称恶液质素，分子量1754KD，主要由活化的巨噬细胞产生，TNF是一种重要的调节机体免疫功能和代谢过程的多功能细胞因子，除了对肿瘤细胞具有抑制生长和细胞毒作用外，还可影响其他细胞的生长

8、分化。,血清TNF在AP发生半小时后便可检测到，且在观察期内持续上升。在伴发ARDS的AP中，血清TNF水平升高更加明显。 浸润至胰腺组织的巨噬细胞是TNF的主要来源。在微血管缺血方法复制AP模型中，胰腺腺泡内存在TNF和TNFmRNA，伴有ARDS的AP患者肺组织也存在TNF,病理作用 1、直接启动炎性级联反应 2、增高血管通透性 3、升高血糖浓度，加重胰腺功能障碍 4、诱导产生高淀粉酶血症，破坏胰腺 细胞，促进淀粉酶的释放 5、抑制心肌细胞对异丙肾上腺素的 正性收缩反应,6、TNF促进炎症部位白细胞的聚集和活化，释 放多种炎性介质(PAF、NO、氧自由基)； 7、通过上调粘附分子(ELAM

9、1、ICAM)对血管 内皮的作用，促使白细胞粘附和外渗、毛 细血管渗漏及组织损害； 8、下调内皮细胞血栓调理素表达，激活凝血 系统促进微循环淤血和血栓形成。 总之，TNF过度刺激的结果是作用于各种炎症细胞、激活细胞和亚细胞水平的级联反应，可造成组织的严重损伤。,（2）、白细胞介素1（IL-1） 协同TNF在急性胰腺炎的发病过程中起很重要的作用，是启动和扩大AP伴全身严重脓毒症的几乎所有有害结果的元凶,胰腺内浸润的中性粒细胞和巨噬细胞是IL-1的主要来源。IL-1可诱发其它炎症细胞因子的产生，并引起巨噬细胞在炎性胰腺组织的聚集；而上调细胞粘附分子受体可促进白细胞在炎症胰腺的聚集，并激活中性粒细胞

10、使之参与重症AP多器官衰竭的发展。此外，IL-1可直接刺激胰酶的产生、储存和(或)释放，加剧腺泡空泡变性。,（3）、白细胞介素6（IL-6） IL-6是一种调节免疫应答、参与急性期反应和影响造血作用的多肽介体，由活化的单核细胞、巨噬细胞、T细胞等分泌的一种26kDa的糖蛋白，特征是诱导和调节急性期蛋白的产生，能直接反映各种类型损害的严重程度。,急性胰腺炎时，胰腺组织损伤作为抗原刺激物可激活巨噬细胞并释放出包括IL-6在内的炎症介质前体。这些细胞因子在局部可加重胰腺炎，在局部及全身可增加毛细血管通透性和巨噬细胞粘附、外渗 IL-6引起局部胰腺和全身器官损伤的机制可能与IL-6改变胞内G蛋白活性并

11、参与PMN功能的上调有关,C反应蛋白(CRP)是目前评价AP严重性的“黄金标准”，其敏感度和特异度都较高。IL-6是诱导肝脏合成急性期蛋白(包括CRP)的关键介质，血中IL-6升高比CRP早2448小时，这提示IL-6作为AP严重程度早期评价指标优于CRP。,（4）、白细胞介素8（IL-8） IL-8是重要的介导炎症的细胞因子及趋化因子。在急性胰腺炎早期的中性粒细胞的激活和弹性蛋白酶的释放中起着重要的作用。其靶细胞是中性粒细胞，有很强的趋化和活化作用，主要引起细胞脱颗粒和弹性蛋白酶释放，还可促进中性粒细胞的呼吸爆炸，释放超氧化物和溶酶体酶。,IL-8是诱发中性粒细胞在肺部聚集的重要介质，并能活

12、化胞内G蛋白，促进PMN释放弹性蛋白酶，引起肺组织损伤； IL-8通过化学吸附和增强胞内粘附分子对内皮细胞的作用加剧内皮细胞的损害； IL-8诱发中性粒细胞变形及L-selectin从中性粒细胞表面脱落，便于中性粒细胞游走至炎症区域。,血清IL-8水平亦反映AP的严重性。AP症状开始后24小时血清IL-8浓度若超过30g/L可以预测重症的敏感度和特异度分别为100%和81%。AP患者血清IL-8水平持续升高，这表明IL-8可作为AP严重程度(尤其在起病后数天)的免疫标志物。,AP患者血清IL-8浓度升高，有全身并发症的AP患者尤为明显。 IL-8促进AP由局部损害向全身并发症发展,在重症急性胰

13、腺炎病程的各个时期，多器官衰竭均是其主要致死原因。多器官衰竭的发生率为28%，而死亡率率高达78.6%。因此，防治多器官衰竭是降低重症胰腺炎死亡率和提高治愈率的关键。,胰腺炎并发症 （一）急性胰源性呼衰 常见并发症，与死亡率显著相关。据统计约80%的急性出血坏死性胰腺炎病人发生ARDS，但有程度的不同。约20%的急性出血坏死性胰腺炎死于呼吸衰竭。,1、胰腺破坏而释出的磷脂酶A可使肺 表面活性物质失活，肺泡内渗出和 肺不张； 2、胰腺炎释出甘油酸酯类和它的代谢 产物、游离脂肪酸等，损害肺泡。 3、激活的血管活性物质对全身和肺循 环产生不良影响，也可造成肺脏的 直接损害。,4、活化的胰蛋白酶激活因

14、子，继而激 活凝血、纤溶、补体、激肽等多个酶 系统对肺功能损害 5、激活凝血系统，引起肺血栓形成和栓 塞，在栓塞的基础上释放组织胺、5- 羟色胺等血管活性物质，引起肺血管 收缩，血管内膜损伤、通透性增加， 肺水肿形成。 6、补体系统对肺功能的损害,7、近年来自由基在胰腺炎时所致 的肺损害，亦引起许多人的重 视。O2-、H2O2、OH-，它们均 为过氧化，分解磷脂后释放的 物质，引起血管机能紊乱、内 膜紊乱、通透性增加，可使支 气管平滑肌收缩、粘膜水肿等,（二）肾功能衰竭 急性出血坏死性胰腺炎而出现过休克的病人都会发生肾衰，有些即使临床上血压下降未达休克的程度亦有相当多病例发生肾衰。,1、胰腺出

15、血坏死，大量渗出，体 液丢失导致血容量锐减、血压 下降、肾滤过压降低以及肾脏 缺血 2、胰酶产生的蛋白分解产物是肾 脏的毒性物质，它作用于肾小 球及肾小管，造成上皮细胞肿 胀、脱落、坏死等改变,3、纤维蛋白及纤维蛋白原亦可沉积 于肾小球上 4、内毒素又使肾小动脉阻力加大， 而使肾血流量降低 5、炎性细胞因子对肾脏的损害,（三）肝功能损害 最常见的肝脏损害为肝功能不正常，如SGOT、碱性磷酸酶升高，血清胆红质升高等。后者还常因有梗阻的因素，但几乎都有肝细胞受损害。血糖升高部分原因也和肝功能损害有关。,1、急性胰腺炎直接导致肝脏损害 2、一些导致急性胰腺炎的病因和对 胰腺有损伤的因素本身对肝脏也

16、有损害作用,3、胰腺水肿，挤压胆总管，引起胆总 管梗阻，是肝功能和结构受损的重 要原因 4、胰腺组织内释放出各种破坏因子， 如细胞色素P450和自身活化的等通 过静脉回流入肝脏，在肝脏损害中 起重要作用,5、血液灌注流量的下降，缺血会促使 大量钙离子流进细胞内，钙离子内 流在肝细胞线粒体和胞核内滞留， 激活脂酶类、蛋白水解酶类、核酸 内切酶类，破坏胞质膜和细胞骨架， 裂解蛋白质和核酸，最终杀死肝细 胞，造成肝损害,（四）、心血管损害 急性胰腺炎对心血管的损害，原因尚不甚明了。心率快、心律失常、心排出量降低等常是心肌损害的的表现。肺水肿、ARDS、 肺动脉高压等也加重了左心的负担，这些为出血坏死

17、性胰腺炎时常见并发症。,1、胰酶进入血循环，引起冠状动脉痉 挛，胰蛋白酶及多肽类物质直接损 害心肌 2、胰腺炎性渗出液积存于腹膜后，刺 激腹腔神经丛，反射性广泛性血管 痉挛等因素,3、胰腺内含有心肌抑制因子，可抑制 心肌用氧。亦有人提出在急性胰腺 炎时，释放某种物质，使心肌传导 系统兴奋而致心率紊乱，以至心室 纤维颤动。,（五）、精神神经系统的改变 表现为谵妄、恍惚、昏迷以至精神失常等现象。感染、中毒、高烧等是精神症状的原因。,1、磷酸脂酶A与神经系统有强烈的 亲合力并损害神经 2、分解脑细胞的卵磷脂酶所产生 的溶血卵磷脂，具有强烈的神 经毒性 3、血循中的胰脂肪酶增多，而使 颅内脂肪坏死、软

18、化或出血， 成为胰源性脑病,在重症急性胰腺炎病程的各个时期，多器官衰竭均是其主要致死原因。多器官衰竭的发生率为28%，而死亡率率高达78.6%。因此，防治多器官衰竭是降低重症胰腺炎死亡率和提高治愈率的关键。,治 疗 一、长期以来，胰腺炎的治疗重点主 要是减轻胰腺组织的消化破坏， 但效果不佳。 二、近年来，随着发病机制研究的深 入，拮抗细胞因子，减轻全身性 炎症反应，保护器官功能已成为 胰腺炎治疗研究的热点。,治 疗 在急性胰腺炎(AP)发病机制的各种学说中，“细胞因子学说”占有重要地位，90年代以来，随着细胞因子在AP中作用的逐渐阐明，各种抗细胞因子疗法纷纷涌现，显示了良好的疗效和发展前景。,

19、高细胞因子血症的治疗 理论上抑制细胞因子血症的方法 1、抑制巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞 等产生细胞因子 2、灭活、清除已产生的细胞因子 3、阻断杀伤细胞内的信号传递 4、抑制杀伤细胞产生的活性物质,治 疗 内科治疗清除细胞因子疗效不佳 血液净化疗法最新有效治疗方法 血液透析 腹膜透析 血液滤过 血浆置换 血液灌流（全血、血浆）,应用血液净化技术清除细胞因子及炎性介质始于90年代 动物试验 通过对多种动物试验模型（包括MODS、SIRS、脓毒症）进行血液净化治疗的研究，发现多粘菌素B使之固定于灌流柱内，对内毒素包括TNF、IL-1、IL-6、IL-8等炎性介质的吸附效果十分明显。,临床试验 通过

20、对临床各种高细胞因子血症的患者进行的治疗性研究提示：应用固定型多粘菌素B内毒素吸附柱做灌流治疗，对于血中内毒素水平高及血培养阳性病人治疗效果好，死亡率低，提示多粘菌素B可以特异性吸附内毒素。,多粘菌素B与脂多糖(LPS)脂质A有很强的亲和力，明显降低LPS介导的介质(TNF-、 IL-1)释放，临床应用有明显效果。 Tetta报道，先把患者血浆分离出来，再通过一个HA树脂血液灌流器，能全部清除IL-1ra、 IL-1和IL-8，清除40%80%的TNF-。,血液净化治疗的2个目的 一、利用血液净化方法去除循环中的细 胞因子而达到减轻和治疗MODS的目 的。 二、是利用血液净化技术将由于MODS

21、导 致的肾功能衰竭不能从尿中排除的 有毒物质排出体外。,血液灌流(HP)的主要作用 1、清除内毒素、血氨、TNF、PAF、 IL-1、L-6等毒素和细胞因子； 2、减轻胰腺局部和全身炎症反应； 3、减少多脏器衰竭发生的机会。,注：与吸附前比较，*P0.05，*P0.01,离体试验HA树脂吸附前后指标比较,临床HA树脂吸附治疗前后指标比较,LPS(ng/L) 58.6411.03 36.135.24* TNF-(ng/L) 2280.47892.21 1697.46765.83* IL-1(ng/L) 1980.51819.38 1244.88887.85* IL-6(ng/L) 88.4124.96 84.8516.55,治疗前 治疗后,血液灌流在急性重症胰腺炎并MODS的临床应用,一、临床资料4例患者男3例，女1例，年龄46-68岁，发病数小时2天入院，全部病例符合重症胰腺炎诊断标准，合并急性肾功能衰竭3例、呼吸衰竭1例、严重肝功能损害2例、心功能不全1例、符合MODS诊断指标。,二、方法1、选用HA330型中性大孔树脂灌流器，串联于透析器之前，行HP+HD联合治疗。采用置管方式建立血路，以保证足够血流量。首剂肝素1mg/kg，以后