病理生理学应激.ppt

1、阿坝州汶川县城,8.0,应 激 （stress）,概述 应激的全身性反应 细胞应激反应 应激时机体的代谢和功能变化 应激与疾病 病理性应激防治的病理生理学基础,本章内容,加拿大病理生理学家 Hans Selye,全身适应综合征,美国生理学家 Walter Cannon,紧急学说,应激是机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应,又称为应激反应。,第一节 概 述,应激 （stress）,一定强度,应激原 （stressor）,强度足够引起应激反应的任何刺激,应激反应 （stress response）,生理性应激（良性应激） 病理性应激（劣性应激）,躯体应激 心理

2、应激,应 激 原,外环境因素,内环境因素,心理、社会因素,高热、寒冷、强光、低氧、 病原微生物及化学毒物等,贫血、休克、器官功能衰竭 及酸碱平衡紊乱等,紧张的工作、不良的人际关系。离婚、丧偶等打击，愤怒、焦虑及恐惧等情绪反应等,1976年，美国华盛顿大学医院精神病专家Holmes等通过对5000多人进行社会调查和实验所得资料编制了社会再适应评定量表。,事 件,压力感,配偶去世100 新生儿诞生 39 离婚73 好友去世 37 亲密的家人去世63 个人杰出的成就 28 自己受伤或生病 53 学业的开始或结束 26 结婚50 搬家 20 被老板解雇47 转校 19 退休45 娱乐的转变 19 家人

3、健康的转变44 社交活动的改变 18 怀孕40 睡眠习惯的改变 16,事 件,压力感,社会再适应评定量表,300 86% 150300 50% 150 不患病,压力感 患病比例,应激反应有三个特性: 普遍性和非特异性 防御性与损伤性并存 应激原需要有一定的强度与时间,特性(1),普遍性与非特异性,躯体:过热过冷手术创伤等 心理:紧张恐惧悲伤等,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统,一系列功能代谢的改变,普遍性,特性(2),防御性与损伤性并存，并可相互转化 防御性:是机体适应变化,保护自身的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fight or flight 损伤性

4、:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病,特性(3),应激原需要有一定的强度与时间 一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但强度相同的应激原在不同的个体可引起程度不同的应激反应,第二节 应激的全身性反应,应激原,蓝斑-交感- 肾上腺髓质轴 （LC-NE）,下丘脑-垂体- 肾上腺皮质轴 （HPA）,其它激素,儿茶酚胺,糖皮质激素,-内啡肽 胰岛素 胰高血糖素 醛固酮 抗利尿激素,应激时的神经内分泌反应,应激时的神经内分泌反应,心理、社会因素,大脑皮质,边缘系统,下丘脑,垂体,ADH GH ACTH -内啡肽 催乳素等,躯体因素,外周感受器,脑桥蓝斑,肾上腺髓质,GC,

5、儿茶酚胺,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统,下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统,1.蓝斑-交感-肾上腺髓质系统,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统,组 成,蓝斑的去甲肾上腺素能神经元和交感神经-肾上腺髓质系统,效 应,中枢效应：与兴奋警觉有关，并引起情绪紧张、焦虑,外周效应：儿茶酚胺,上行纤维 下行纤维,上行,下行,杏仁复合体、海马、 边缘皮质、新皮质,情绪、认知和 行为功能改变,脊髓侧角,交感-肾上腺髓质系统在应激时改变的意义,2.下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统,下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统,组 成,室旁核腺垂体肾上腺皮质,效 应,中枢效应CRH,外周效应GC分泌增多,正常:25-37mg /d 应激

6、(外科手术):100mg/d,室旁核,抑郁、焦虑及厌食等 情绪行为改变，学习 与记忆能力下降,Morris水迷宫测量分析系统,GC分泌增多是应激反应的重要环节,代偿意义: 提高抵抗力,允许作用,儿茶酚胺,儿 茶 酚 胺 胰高血糖素,代 谢 反 应,心血管反应,糖皮质激素,稳定溶酶体膜,抑制炎性介质、细胞因子的生成与释放,促进蛋白质的糖异生,糖皮质激素增多的不利影响,抑制免疫反应 抑制生长发育 抑制性腺轴 抑制甲状腺轴 行为改变,慢性应激后多种细胞 因子及炎症介质生成 减少，免疫力下降， 易并发感染,CRH生长激素分泌减少 GC靶细胞对胰岛素样 生长因子（ICG-1）产生抵抗 生长发育迟缓，伤口

7、愈合不良等,GC促性腺激素释放激素（GnRH）、 黄体生成素（LH）的分泌减少，性细胞 对上述激素产生抵抗 性功能减退，月经不调或停经，哺乳期 妇女泌乳减少等,GC可抑制TRH和TSH的分泌，并阻碍 T4在外周转化为活性更强的T3,抑郁症、异食癖及自杀倾向,脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元,下丘脑室旁核神经元上的-肾上腺素能受体,CRH释放增多,启动HPA轴,GC分泌增多,提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性,3. 其他激素,-内啡肽 胰高血糖素和胰岛素 抗利尿激素和醛固酮 其他激素,-内啡肽,POMC(前阿黑皮质素原),ACTH,-趋脂素,腺垂体,-趋脂素,-内啡肽,血液,-内啡肽的增加常和ACT

8、H平行，受下丘脑控制 意义:调控应激 抑制交感-肾上腺髓质系统的活性 抑制ACTH和糖皮质激素的分泌 应激镇痛:使痛阈升高,胰高血糖素与胰岛素,原因:交感神经系统兴奋,受体,胰高血糖素 正常:15-90pg/ml 应激(烧伤病人):300pg/ml,胰高血糖素,儿茶酚胺,受体,胰岛素分泌,胰岛素/胰高血糖素,血糖,胰岛细胞,胰岛素非依赖组织(脑、骨髓、N)获得充分葡萄糖,意义:,血糖,胰岛素依赖组织对胰岛素敏感性,对葡萄糖利用,抗利尿激素与醛固酮,情绪紧张、运动、手术、感染及休克等应激原均可引起抗利尿激素（ADH）分泌增多，同时由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活化而使血浆醛固酮水平升高。 抗

9、利尿激素与醛固酮在血浆中增多，可导致肾小管对钠水的重吸收增多，尿量减少，有利于应激时血容量的维持。,应激时的神经内分泌反应,心理、社会因素,大脑皮质,边缘系统,下丘脑,垂体,ADH GH ACTH -内啡肽 催乳素等,躯体因素,外周感受器,脑桥蓝斑,肾上腺髓质,GC,儿茶酚胺,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统,下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统,4. 全身适应综合征 （general adaptation syndrome, GAS）,Selye于1946年提出,定义,多种有害因素可引起实验动物一系列神经内分泌变化，这些变化具有一定适应代偿意义，并导致机体多方面的紊乱与损害的过程。,警觉期,抵抗期,衰

10、竭期,早、持续短 交感-肾上腺髓质兴奋为主 意义：使机体处于警觉、动员状态,肾上腺皮质肥大、肾上腺皮质激素分泌增多 免疫系统受到抑制，防御贮备能力逐渐消耗,糖皮质激素受体的数量和亲和力下降 抵抗能力耗竭 应激反应的负效应陆续出现,武松打虎,上述三个阶段是个连续的过程 上述三个阶段并不一定都会出现 GAS主要理论基础是应激时的神经内分泌反应，是对应激的经典描述，体现了应激的全身性及非特异性，但是其对于应激的描述是不够全面的,全身适应综合征,第三节 细胞应激反应,应激原,应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这种反应成为急性期反应，这些蛋白质被称为急性期反应蛋白(Ac

11、ute phase protein, AP) 属于分泌型蛋白。,一、急性期反应 (acute phase response, APR),AP的主要构成及来源, 构成 C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样A蛋白、1-酸性糖蛋白、1-抗糜蛋白酶、结合珠蛋白、纤维蛋白原等,来源 主要由肝细胞合成，单核-巨噬细胞、 内皮细胞、成纤维细胞少量产生,在损伤后的6-8h内，血浆CRP量 迅速升高，并在48-72h达高峰,急性期蛋白的生物学功能,有利因素 抑制蛋白酶活化 清除异物和坏死组织 抑制自由基产生 其他作用 不利影响 可引起代谢紊乱，贫血，生长迟缓及恶病质等,蛋白酶抑制剂（如1-抗糜蛋白酶）可避免蛋白酶对

12、组织的过度损伤,如C反应蛋白 有激活补体、调理作用，抑制血小板磷脂酶等,铜蓝蛋白能促进亚铁离子的氧化，减少羟自由基的产生,血清淀粉样蛋白A能促进损伤细胞的修复 纤维连接蛋白能促进单核细胞的吞噬功能,二、热休克蛋白 (Heat shock protein, HSP),应激反应时细胞新合成或合成增加的一类高度保守的蛋白质，在细胞内发挥作用，属非分泌型蛋白。,HSP的概念:,1962年Ritossa将果蝇的培养温度从25提高到30，30分钟后就可在多丝染色体上看到蓬松现象（或称膨突puff），提示这些区带基因的转录加强并可能有某些蛋白质的合成增加。1974年，Tissieres等证实这种形态改变是由

13、于热休克激发染色体内基因转录合成特异性的蛋白，即热休克蛋白。,HSP家族,各类型热休克蛋白,HSP110亚类,小分子HSP亚类,HSP90亚类,HSP70亚类,HSP60亚类,HSP40亚类,HSP10,泛素,分 类,细胞内定位,胞浆/核,胞浆/内质网,胞浆/核/内质网/线粒体,胞浆/线粒体,胞浆/内质网,胞浆/核,线粒体,胞浆/核,HSPs的生物学特点,诱导的非特异性 存在的广泛性 结构的保守性,高温、中毒、感染、 缺血、缺氧、自由基,DNA,mRNA,多肽,有功能的蛋白质,转录,翻译,正确的折叠、移位,疏水基团暴露,疏水结构区 蛋白质,HSP的基本结构与功能,基质识别结构域,450氨基酸残

14、基,200氨基酸残基,（高度保守）,（可变区）,N端,C端,ATP酶结构域,结构,新生蛋白质受伤蛋白质,/,HSP的基本功能,帮助蛋白质的折叠、移位、复性和降解分子伴娘功能,HSP诱导与调节的机制,第四节 应激时机体的代谢和功能变化,一、 代谢变化,二、 功能变化,应激原,下丘脑-垂体-肾上腺皮质,蓝斑-交感-肾上腺髓质,糖皮质激素,促蛋白分解,负氮平衡,促糖 异生,胰岛素,儿茶酚胺,胰高血 糖素,生长激素,葡萄糖利用,糖原分解,脂肪分解,血糖增高,血浆脂肪酸 及酮体,代谢变化,应激性高血糖,糖尿病,应激时儿茶酚胺、胰高血糖素、 生长激素和GC等分泌增多和 胰岛素分泌相对不足,胰岛功能受损或机

15、体组织细胞 对胰岛素敏感性降低,应激性糖尿,(一) 中枢神经系统 (Central nervous system, CNS ),功能变化,(二) 心血管系统 (Cardiovascular system),基本变化 HR,心肌收缩力,心输出量,BP,机制 交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺释放,代偿意义 维持循环血量和BP 保证心,脑等重要器官的血液供应,不利影响 心肌缺血、心率失常,(三) 消化系统 (Digestive system),应激时交感-肾上腺髓质兴奋，导致： 胃肠血管收缩、血流量 胃肠粘膜糜烂,溃疡,出血(应激性溃疡),典型变化：食欲减退,部分病例：食欲增加,(四) 免疫系统

16、(Immune system),(五) 血液系统 (Hemic system),急性应激 白细胞、血小板数目及粘附力，凝血因子等抗感染、抗损伤及抗出血 不利影响：促进血栓形成，诱发DIC,慢性应激 贫血、低色素血症、红细胞寿命缩短等,(六) 泌尿系统 (urinary system),交感-肾上腺 髓质兴奋,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,生殖系统（Genito system) 促性腺激素释放激素(GnRH)分泌,一公务员，跳槽到某公司担任部门主管。到了新公司不久，他深感压力之大和竞争之激烈，只要稍有不慎，就有遭到淘汰的危险，不得不承受快速的工作和生活节奏。另外，由于工作环境的改变，他对自己

17、的期望值也高起来了。但最近他的身体越来越差，经常失眠，做恶梦，记忆力开始下降，心情变得烦躁不安，动辄发火，有时甚至什么事也不想做，似乎已经心力交瘁。,杨经理买了一万股股票，在股票上涨和下跌期间，他出现了失眠、腹痛，并且伴有恶心、头晕，上厕所时拉出的竟是柏油样黑便。在股票割肉清仓后喉咙一阵发痒，腥气上头，“哇”地呕出一大口鲜血。家人马上拔打“120”把他送到医院。急诊胃镜的报告出来了，杨经理被确诊为“十二指肠溃疡”合并上消化道出血。,第五节 应激与疾病,应激性疾病 应激相关性疾病,由应激直接引起的疾病,在应激状态下加重或 加速发生发展的疾病,一、应激与躯体疾病,机体遭受严重创伤（包括大手术）、感

18、染及其他应激情况时，出现胃、十二指肠黏膜的糜烂、浅溃疡、渗血等急性损伤，成为应激性溃疡。,应激性溃疡（Stress Ulcer),有应激史，发病突然，胃黏膜广泛糜烂、充血、水肿，并可见片状棕褐色出血斑,应激性溃疡特点,一般无溃疡病史,急性溃疡,多发性浅表性,愈合快,重伤重病时应激性溃疡发病率达80%-100% 应激性溃疡患者中发生出血者为30-40% 大出血死亡率50%,发生机制,正常胃粘膜屏障,应激,胃腔,应激时：,胃、十二指肠粘膜缺血(最基本条件),胃腔内H+向粘膜内的反向弥散(必要条件),胃、十二指肠粘膜缺血 (最基本条件),胃腔内H+向粘膜内的反向弥散 (必要条件),其它,全身酸中毒，

19、胆汁逆流等,发生机制,二、心身疾病,定义：心理社会因素为主要病因或诱因的一类躯体疾病，或称心理生理障碍 由心理因素所引起的，以躯体症状为主要表现的疾病 心身疾病目前包含的范围相当广泛 见表9-3,原发性高血压,交感-肾上腺髓质系统兴奋 AT收缩血管 GC使血管平滑肌对儿茶酚胺敏感性增加 RAA的激活 ADH分泌增多,外周阻力增加,增加循环血量,血压升高,在急剧而强烈的心理社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。 表现：精神抑制或过度兴奋。 持续时间短。,三、应激相关心理、精神障碍,急性心因性反应,指受到严重而强烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面等）

20、而引起的延迟出现或长期持续存在的精神障碍 表现： 做恶梦，易触景生情而增加痛苦 易出现惊恐反应，如心慌、出汗、易 惊醒，不与周围人接触等 多数可恢复，少数呈慢性病程，可长达数年之久。,延迟性心因反应（创伤后应激障碍）,第六节 病理性应激防治的病理生理基础,排除应激原 糖皮质激素的应用 补充营养 综合治疗：加强心理护理,明白了吗？,1、应激是机体受到各种内外环境因素刺激时所出现的一种： A特异性全身反应 B非特异性全身反应 C损害性全身反应 D代偿性全身反应 E防御性全身反应 2、下列哪项不会在应激中发生： A心率加快 B肾动脉扩张 C心肌收缩力增强 D心输出量增加 E皮肤血管收缩 3、能作为应激原的是 A噪声