大肠癌的内科治疗.ppt

1、昆明医学院第三附属医院内科教研室 王羽丰,大肠癌的内科治疗Medical Oncology of Colorectal Carcinoma,概述(Overview),4,全世界结直肠癌历年新发病人数,1980年 57.21万 1985年67.8 万 +18.4% 1990年78.3 万 +15.5% 2000年94.5 万 +20.7% 2002年 102.3 万 +8.3% 2007年 120 万 +17.3 2007年比2000年增加27,5,全世界结直肠癌病人现患及死亡情况,中国大肠癌发病状况,中国结直肠癌死亡率仅次于肺癌和肝癌，成为第三大高死亡率肿瘤 每年10万以上患者死于结直肠癌，且

2、死亡人数正逐年增加 中国结直肠癌防治任重道远，规范治疗，提高生存率是重中之重,万（人数）,年份,每年 10 万以上患者死于结直肠癌,* 杨玲等. 中国卫生统计，2005；22（4）：218-231,结直肠癌的危险因素,环境因素 遗传因素 大肠慢性炎症 大肠腺瘤 血吸虫病 放射线损伤 其它：如胆囊切除,播散与转移,直接蔓延 淋巴转移 血道转移 种植转移,病理（Pathology）,乳头状腺癌 管状腺癌 黏液腺癌 印戒细胞癌 未分化癌： 其他：鳞癌、鳞腺癌、小细胞癌等,分期（Stage）,原发肿瘤（T） T0：无原发肿瘤证据 Tis 原位癌：癌位于上皮内或侵犯固有层 T1：侵犯粘膜下层 T2：侵犯

3、肌层 T3：侵透肌层达浆膜下或侵犯无腹膜覆盖的结肠旁或直肠旁组织 T4：侵犯其他器官、结构或穿破脏层腹膜,粘膜,肌层,浆膜,分期,区域淋巴结（N） NX 不能评估区域淋巴结 N0 无区域淋巴结转移 N1 1-3个淋巴结转移 N2 4个以上淋巴结转移,分期,远处转移（M） MX 不能评估远处转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移 切缘 手术切除到肠最深处的平面 R0肿瘤完全切除，切缘阴性； R1 不完全肿瘤切除，切缘镜下阳性，肉眼根治切除； R2 不完全肿瘤切除，切缘残存肉眼可见的肿瘤。,大肠癌的分期,Dukes： A 期 B期 C期 D期,大肠癌的DUKES分期,A期：肿瘤局限于肠壁 B期：

4、肿瘤已侵及肠壁外，但无淋巴结转移 C期：无论肿瘤是否局限于肠壁，只要有淋巴结转移 D期：有远处转移或邻近器官侵犯无法完全切除,A B C,临床表现（Clinical Manifestation）,便血 腹痛 排便习惯改变 腹部肿块 贫血 其它： 肠梗阻、内瘘、穿孔、转移部位的症状及体征,右半结肠癌与左半结肠癌的区别,右半 结肠癌 ：下腹隐痛， 腹泻 、 便秘 、黑便、肿块并伴有压痛。 左半结肠癌：大便习惯改变：次数增多、咖啡色粪便及粘液。严重时会出现肠梗阻。,诊断（Diagnosis）,直肠指检,直肠指检 可触及距肛门7cm 以内的直肠壁情况 60-75%为直肠癌 75%以上位于距肛门7-8c

5、m,内镜检查（Endoscopy）,影像学检查,CT检查、MRI检查、超声检查、PETCT检查、X线检查,实验室检查,血常规：有无贫血 大便潜血：筛查 CEA、CA199、CA242：病情变化,鉴别诊断,痢疾 痔 肠炎 外科急腹症 息肉,治疗（Treatment）,治疗原则,结肠癌 0 期：术后定期观察，不需要辅助治疗。 期：术后不需要辅助化疗。,治疗原则,结肠癌 期：有下列高危因素者应行术后辅助化疗： 淋巴结取样不足12个（NCCN标准） T4 肠梗阻 肿瘤穿孔 低分化肿瘤 脉管侵犯,治疗原则,结肠癌 期：术后常规辅助化疗 期：以全身化疗为主，必要时辅助其他局部治疗。,治疗原则,直肠癌 0期

6、：术后定期观察，不需要辅助治疗。 期：术后一般不需要辅助化疗，但有血管/淋巴管侵犯（脉管癌栓）者应行辅助化疗是情况亦可予同步放化疗或放疗。 A期：有血管/淋巴管侵犯（脉管癌栓）者应行术后同步放化疗或放疗，随后行辅助化疗。分化差及分子生物学检测有预后不良因素者行术后辅助化疗。,治疗原则,直肠癌 B期及期： 可行术前同步放化疗或放疗，如术前未做者行术后同步放化疗或放疗，并行术后辅助化疗。 期：以全身化疗为主，必要时辅助其他局部治疗。,术后辅助化疗（Adjuvant Chemotherapy）,适应症 早期大肠癌中有预后不良因素；进展期大肠癌 目的 防止复发和转移，提高5年生存率 疗程 术后半年 时

7、机 术后3周左右,晚期大肠癌化疗Chemotherapy of Advanced Colon Cancer）,适应症 晚期不能手术者 姑息手术后者 根治术后复发转移者 治疗目的 控制肿瘤病灶及转移病灶 缓解临床症状 改善生活质量；延长生存期,单纯外科手术治疗效果已近平台,美国癌症协会（1940-1960） 25000例结直肠癌外科治疗 结肠癌5年生存率48-55 直肠癌5年生存率44-50 英国牛津大学临床试验中心（1960-1987） 32000例结直肠癌外科治疗 结肠癌5年生存率56.1 直肠癌5年生存率45.1,药物治疗提高了晚期大肠癌的疗效,治疗/药物 中位生存 - 最佳支持治疗 6月

8、 5FU/CF 12月 希罗达 12月 FOLFOX 16-18月 FOLFIRI 16-18月 FOLFOX-FOLFIRI 20月 FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗 24-30月 FOLFOX/FOLFIRI +贝伐单抗 24-30月,2005年WHO报告结直肠癌5年生存率,结直肠癌防治形势依然严峻,结直肠癌发病与死亡仍在飙升 诊治不够规范 多学科综合治疗不充分 基础研究薄弱 社区预防体系未建立,诊治不规范是治疗效果欠佳的主要原因,1. 文献资料统计误诊率达60%-70% 2. 约64%-85%患者6个月以上才获得确诊 3. 外科治疗： 切除范围不足（肠管、系膜、淋巴结、环周） 4

9、. 内科治疗： 治疗周期不足、方案随意（药物、剂量、疗程）,结肠癌治疗的焦点,术后分期的重要性! 如何制定个体化的化疗方案? 转移灶切除的必要性! 如何制定再手术的围手术期化疗? 多学科综合治疗的重要性!,淋巴结转移是III期的重要标志!,III期需要辅助化疗!,手术分期,病人诊断数 （）,5年生存 （）,I,II,III,IV,15%,20-30%,30-40%,20-25%,85-95%,60-80%,30-60%,5%,Le Voyer TE et al. J Clin Oncol 2003;21:29122919,术后月,如果 10个送检淋巴结，则诊断效力降低,II期病人送检淋巴结数目

10、与生存的关系（ I NT-089的再分析）,对于真正的无淋巴结转移的II期患者需 不需要做化疗?,MOSAIC2005 ASCO的4年DFS结果,de Gramont et al, ASCO 2005, Abstract 3501,0,0,20,40,60,80,100,无疾病生存 (%),HR 95% CI: 0.77 0.650.90,6.6%,FOLFOX4 279/1123 (24.8%),LV5FU2 345/1123 (30.7%),月,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,p0.001,Data cut off:16 Jan. 2005,4年无疾病生存

11、(2005 ASCO) II 期与III 期病人,de Gramont et al. ASCO 2005;Abstract 3501,Data cut-off: 16 January 2005,月,II期患者较少从辅助治疗中受益，但是我们应该识别高危的II期病人。,高危的II期病人指至少含以下一项,T4 肠梗阻 肿瘤穿孔 低分化肿瘤 脉管侵犯 送检淋巴结10个,Hickish T et al. ESMO 2004; Abstract 284 P,最佳辅助化疗方案,FOLFOX XELOX LV/5-Fu 卡培他滨,对于辅助化疗，目前没有任何证据显示可以联合任何分子靶向药物。,姑息化疗如何体现个

12、体化?,无进展生存期分析,Progression-free survival time (months),PFS estimate,1.0,HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.998,Stratified log-rank p-value = 0.0479,8.9 mo,8.0 mo,1-year PFS rate 23% vs 34%,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,总生存的分层分析(wK-ras),贝伐单抗的III期研究,IFL 推注 5-FU 500 mg/m2亚叶酸钙 20 mg/m2依立替康 125 mg/m

13、2用药 4/6 周,疾病进展后 不接受贝伐单抗治疗,Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:233542,5-FU/LV 推注5-FU 500 mg/m2 亚叶酸钙 500 mg/m2 用药6/8周,贝伐单抗 5 mg/kg 每2周1次,先前未曾治疗的转移性 CRC,PD,PD,PD,推注IFL + 安慰剂（n=412）,推注IFL + 贝伐单抗（n=403）,5-FU/LV +贝伐单抗 （n=110）,疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗,疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗,无进展生存,0.2,0,10,20,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Progr

14、ession-free survival (mo),Proportion progression-free,Treatment Group,IFL + placebo IFL + bevacizumab,Hurwitz et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22. Abstract 3646 and oral presentation. Avastin PI.,HR=0.54, P0.00001 mPFS: 6.2 10.6 mo,总生存,HR=0.66, P=0.00004 中位生存: 15.6 vs 20.3 mo,Duration of survival

15、 (mo),Proportion surviving,0.2,20,0,10,30,40,0,0.8,1.0,0.4,0.6,治疗组,IFL + 安慰剂 IFL + 贝伐,Hurwitz et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22. Abstract 3646 and oral presentation. Avastin PI.,单抗应用的要点,K-Ras检测是应用西妥昔单抗的前提 贝伐单抗的使用不宜超过65岁 术后二个月内避免使用贝伐单抗,参见：NCCN中文版 2009 COL-C 6-1,如何选择一线姑息化疗?,如何提高患者生活质量?,游击战术-OPTIM

16、OX1,De Gramont et al., ASCO 2004,FOLFOX4 FOLFOX7 RR (%) 58.5 58.3 PFS 9.0 9.2 OS 20.0 21.6 G3/4 神经毒 18.7 13.3,OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2,转移病灶是否要创造再次手术的机会?,手术与非手术措施的对比,生 存 概 率,治 疗,手术切除（n=340） 局部化疗（n-123） 全身化疗（n=70） 无治疗（n=484）,诊断后年数,Stangl R et al. Lancet 1994;343:1405-10,转移病灶的围手术期化疗,目的： 提高手术切除率 降低术后复发率,入组

17、病人: 晚期或复发,R,FOLFIRI CPT-11 180 mg/m2 d1 LV 100 mg/m2 d1,2 5-FU 400 mg/m2 静注 d1,2 5-FU 600 mg/m2 22h d1,2,FOLFOXIRI CPT-11 165 mg/m2 Oxali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48h,Falcone et al., ASCO 2007,结 果,* 独立评价; 67% 2 线 FOLFOX,Falcone et al., ASCO 2007,The Lancet2008;371:1007-1016,以FOLFOX4方案行围手术期化疗治疗可手术的转移性结直肠癌 EORTC Intergroup trial 40983Nordlinger, et. al.,研究方案,随机分组,手术,FOLFOX4,FOLFOX4,手术,6 周期 (3 月),病例数=364 病人,6 周期 (3 月),结 果,1.异时性肝转移手术后建议1-3 周期含奥沙利铂方案化疗2.单发肺转移与肝转移同样的 处理原则,多学科讨论至关重要,确定手术可能性 确定手术方式 确定是否需要术前化疗 确定术后化疗的方案和周