药理学调血脂药与抗动脉粥样硬化药.ppt

1、第二十七章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药,第一节 调血脂药 第二节 抗氧化剂 第三节 多烯脂肪酸 第四节 黏多糖和多糖类,调血脂药：凡能降低LDL、VLDL、TC、TG及apoB，或升高HDL、apoA的药物，都有抗动脉粥样硬化作用，称为调血脂药。 抗动脉粥样硬化药：用于防治动脉粥样硬化的药物，包括调血脂药、抗氧化剂、多烯脂肪酸、 黏多糖和多糖类。,第一节 调血脂药,血脂：血浆或血清中所含的脂类，包括： 三酰甘油 (TG) 胆固醇 (TC) 磷脂（PL）和游离脂肪酸（FFA）,apo B-100,直径 225-275 ,血脂与载脂蛋白（apo）结合形成脂蛋白（LP），才能进行转运和代谢,磷脂,胆

2、固醇,三酰甘油,第一节 调血脂药,1.20,1.10,1.06,1.02,1.006,0.95,5,10,20,40,60,80,1000,乳靡微粒,直 径 (nm),密 度 (g/ml),第一节 调血脂药,第一节 调血脂药,高脂血症的分型,HDL,第一节 调血脂药,一、降低TC和LDL的药物 （一）他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）,IC50 = 2 nM,R = H, 美伐他汀 R = CH3, 洛伐他汀,桔青霉菌 (美伐他汀 Mevastatin) 土曲霉菌 (洛伐他汀Lovastatin),第一节 调血脂药,一、降低TC和LDL的药物 （一）他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）,内酯

3、环打开后具活性,第一节 调血脂药,一、降低TC和LDL的药物 （一）他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）,结构与HMG-CoA代谢中间产物类似，可竞争HMG-CoA还原酶； 血浆胆固醇降低，使肝细胞表面 LDL受体增加、活性增强。从而增加LDL的代谢及肝脏对LDL前体物质的摄取，降低血浆 LDL. 血浆 LDL 降低导致VLDL代谢加快，肝脏合成释放VLDL减少，使血浆VLDL及TG下降。 VLDL减少可间接的升高HDL。,第一节 调血脂药,一、降低TC和LDL的药物 （一）他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂） 1、药理作用 （1）调脂作用及机制, TC: -20% LDL-C: -28% T

4、G: -13%,改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性； 抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，促进凋亡； 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，缩小并稳定动脉粥样硬化斑块； 降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应； 抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌； 抑制血小板聚集和提高纤溶活性。,第一节 调血脂药,一、降低TC和LDL的药物 （一）他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂） 1、药理作用 （2）非调脂作用,调节血脂：主要用于杂合子家族性和非家族性IIa、IIb和III型高脂血症；II型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症； 心血管事件的预防； 晚上给药效果较佳：胆固醇的合成在夜

5、间较多；,第一节 调血脂药,一、降低TC和LDL的药物 （一）他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂） 2、临床应用,胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等； 可逆性的转氨酶升高、肌酸磷酸激酶升高； 偶见横纹肌溶解症，以辛伐他汀和西立伐他汀多见，尤其是合用贝特类调脂药、环孢素、大环内酯类抗生素时； 与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低TC及LDL的效应； 与香豆素类抗凝药合用，可时凝血酶原时间延长。,第一节 调血脂药,一、降低TC和LDL的药物 （一）他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂） 3、不良反应及药物相互作用,他汀类药物剂量与LDL-C下降的关系,第一节 调血脂药,考来替泊 Colestipol 考

6、来烯胺 Cholestyramine 考来维伦 Colesevelam,第一节 调血脂药,一、降低TC和LDL的药物 （二）胆汁酸结合树脂 (RESINS) 1、药理作用 进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合，组止胆汁酸的肝肠循环和反复利用，增加胆固醇的消耗，时TC和LDL降低。 对VLDL和TG影响小，不影响HDL。,第一节 调血脂药,一、降低TC和LDL的药物 （二）胆汁酸结合树脂 (RESINS) 2、作用机制 被结合的胆汁酸失去活性，可减少食物中脂类的吸收； 阻滞胆汁酸在肠道的重吸收； 由于胆汁酸大量丢失，肝内7-羟化酶的作用转化为胆汁酸； 肝细胞内胆固醇减少，胆汁细胞表面LDL受体增

7、加和活性增强，更多LDL进入肝细胞；,第一节 调血脂药,一、降低TC和LDL的药物 （二）胆汁酸结合树脂 (RESINS) 3、临床应用 适用于IIa、IIb及家族性杂合子高脂血症，对纯合子家族性高胆固醇血症无效； 对IIb性高脂血症者，应与降TG和VLDL的药物配合使用； 可用于胆汁淤积引起的皮肤搔痒症； 胆囊切除术后的腹泻； 对强心苷中毒的患者对肠道内的强心苷有一定的结合清除作用。,第一节 调血脂药,一、降低TC和LDL的药物 （二）胆汁酸结合树脂 (RESINS) 4、不良反应 考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性； 胃肠道反应：如便秘、腹胀、食欲减退等 可与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比

8、妥、强心苷等结合，影响这些药物的吸收。必要时可在服此药前 1小时或者4小时后服用上述药物。 可影响脂肪和脂溶性维生素（A、D、E、K）的吸收。,第一节 调血脂药,一、降低TC和LDL的药物 （三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制药 甲亚油酰胺（melinamide） 阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收； 阻滞胆固醇在肝脏形成VLDL； 阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆化转运，时血浆及组织胆固醇降低。 可用于II型高脂血症；,第一节 调血脂药,二、降低TG和VLDL的药物 （一）贝特类 1、药理作用 调血脂作用：降低TG、VLDL、TC

9、、LDL，升高HDL 非调血脂作用：抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等； 抗动脉粥样硬化,吉非贝齐 Gemfibrozil 非诺贝特 Fenofibrate 苯扎贝特 Benzafibrate,LDL + 10% HDL 10-25% TG 40-55%,第一节 调血脂药,二、降低TG和VLDL的药物 （一）贝特类 2、作用机制 抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL； 增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢； 增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆向转运； 促进LDL颗粒的清除； 非诺贝特能激活皮质激素受体类的核受体-过氧化物体增殖激活受体（PPAR-

10、），调节LPL、zpo CIII、apo AI等的表达。,第一节 调血脂药,二、降低TG和VLDL的药物 （一）贝特类 3、临床应用 原发性高TG血症、III型高血脂症和混合型高脂血症，亦可用于伴II型糖尿病的高脂血症； 4、不良反应 主要为胃肠道反应，如恶心、食欲不振、腹胀； 其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等； 肝胆疾病患者、孕妇、儿童及肾功能不全者应禁用； 可增强口服抗凝血药的抗凝血作用； 与他汀类合用，可增加肌病的发生。,第一节 调血脂药,二、降低TG和VLDL的药物 （二）烟酸（Nicotinic acid） 1、药理作用 降低TG、VLDL 降低LDL作用较慢； 升高血浆HDL；

11、,第一节 调血脂药,二、降低TG和VLDL的药物 （二）烟酸（Nicotinic acid） 2、作用机制 降低脂肪酶的活性，脂肪组织中的TG不易分解出FFA，减少肝合成TG的原料，使VLDL的合成和释放减少，使LDL的来源减少； TG下降，使HDL分解代谢减少，HDL增加； 抑制TXA2的生成，增加PGI2 的生成，从而发挥抑制血小板聚集和扩张血管作用；,第一节 调血脂药,二、降低TG和VLDL的药物 （二）烟酸（Nicotinic acid） 3、临床应用 广谱调血脂药，对IIb和IV型疗效最佳； 适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP（a）血症； 与他汀类或贝特类合用，可

12、提高疗效； 宜在晚上用药。,第一节 调血脂药,二、降低TG和VLDL的药物 （二）烟酸（Nicotinic acid） 4、不良反应 皮肤潮红、搔痒； 对胃粘膜有刺激性，可加重或引起消化道溃疡； 长期应用可致皮肤干燥、色素沉着或棘皮症； 偶见肝功能异常、血尿酸增多、糖耐量降低等；,第一节 调血脂药,二、降低TG和VLDL的药物 （三）降低LP（a）的药物 （自学） LP（a）是独立的动脉粥样硬化危险因素； LP（a） 可竞争性抑制纤溶酶原活化，促进血栓形成； 增进单核细胞向内皮细胞的黏附，参与泡沫细胞的形成。 烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚、阿昔莫司、新霉素、多沙唑嗪等可降低LP（a）,第二节

13、 抗氧化剂,一、氧自由基的作用 1、损伤血管内皮，促进单核细胞向内皮黏附并向内皮下转移； 2、阻止进入内皮下的单核细胞所转化的巨噬细胞返回血液； 3、促进巨噬细胞转变为泡沫细胞； 4、促进内皮细胞释放血小板衍化生长因子，促进血管平滑肌细胞组织、迁移，形成泡沫细胞； 5、泡沫细胞的脂质积累形成脂质条纹和斑块； 6、胆汁血小板聚集和血栓形成。,第二节 抗氧化剂,二、普罗布考（probucol） 1、药理作用： 进入各脂蛋白，氧化成普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产生； 抑制HMG-CoA还原酶， 胆固醇合成，LDL清除； 减少HDL颗粒中的胆固醇，增加HDL的数量和活性； 2、作

14、用机制：通过抗氧化和调血脂作用，阻断或者消退动脉粥样氧化。,第二节 抗氧化剂,二、维生素E （自学） 有很强的抗氧化作用； 防止脂蛋白的氧化修饰及其所引起的一系列动脉粥样硬化病变过程：抑制平滑肌细胞增殖和迁移、抑制血小板黏附和聚集、抑制黏附分子的表达和功能，减少白三烯的合成，增加PGI2的释放等； 抑制动脉粥样硬化，降低缺血性心脏病的发生率和死亡率。,第三节 多烯脂肪酸,多烯脂肪酸又称多不饱和脂肪酸类，根据不饱和键在脂肪酸链中的位置，可分为n-3（-3）及n-6 （-6）型 ； 一、n-3型多烯脂肪酸： 二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA） 1、作用及机制： （1）调血脂作用：TG

15、及VLDL，HDL，DHA尚能TC和LDL。,第三节 多烯脂肪酸,一、n-3型多烯脂肪酸： 二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）来源于海洋生物。 1、作用及机制： （2）非调血脂作用：取代花生四烯酸参与代谢 形成TXA3，抑制TXA2的作用，并在血管壁合成PGI2； 抑制PDGF的释放，抑制平滑肌细胞增殖和迁移 增加红细胞的可塑性，改善微循环； 合成LTB5，较弱LTB4的作用；,第三节 多烯脂肪酸,一、n-3型多烯脂肪酸： 二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA） 2、临床应用： 高TG性高脂血症，明显改善心肌梗死患者的预后，亦可用于糖尿病并发高脂血症等； 3、不良反应：

16、 长期、大剂量应用，可使出血时间延长，免疫反应降低。,第三节 多烯脂肪酸,二、n-6型多烯脂肪酸： 亚油酸（LA）、-亚麻酸（ -LNA）、月见草油（evening primrose oil）来源于植物油。 具有调节血脂及抗血小板聚集等作用，可用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱。,第四节 黏多糖和多糖类,一、肝素、低分子量肝素 由于肝素的抗凝血作用强大，故一般不用其抗凝血作用以外的药理作用。 二、天然类肝素：硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素等。 如冠心舒（含硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素），具有调血脂、降低心肌耗氧量、抗血小板、保护血管内皮、阻滞动脉粥样硬化斑块形成等作用。但抗凝血作用仅为肝