合理使用抗生素.ppt

1、,抗生素的合理使用,抗生素是临床应用最广泛的一类药物，正确而有效地应用对防止耐药菌产生与流行、减少药物毒副反应，避免资源浪费等具有重要价值。,二十世纪是抗菌药物发展的辉煌时期：,20世纪40年代初磺胺药与青霉素成功应用于临床，开创了抗感染化疗的新纪元； 过去半个世纪抗菌药物的发展和应用在消灭和控制感染性疾病中发挥了重要作用； 但每一种新抗菌药物的应用总是伴随着耐药菌的出现；,抗菌药物临床应用的两个棘手的问题：,耐药性发生与变迁，多重耐药菌（MDR）逐年增加，一些抗菌药物疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）、耐万古霉素的金葡菌（VRSA）与肠球菌（

2、VRE），多重耐药性结核分枝杆菌等； 新病原微生物，如嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、卡氏肺孢子菌及HIV病毒等。,抗生素的辉煌与耐药悲剧,抗感染性疾病治疗史构成了人类医学史近半个世纪以来的重要组成部分，而且仍将是现代医学发展的重要内容。 但是.,合理使用抗菌药物需注意的几个基本问题： 1、及时确立感染性疾病的病原。 2、熟悉各种抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学、 不良反应及适应证。 3、按患者生理、病理及免疫状态合理用药。,合理使用抗菌药物需注意的几个基本问题（续）： 4、制定适当的给药方案。 5、联合用药问题。 6、不过分依赖抗菌药物。,合理使用抗菌药物需注意的几个基本问题（续）：,

3、7、避免滥用抗生素。 1）预防性用药仅限于少数情况，如青霉素防止风湿病复发。不恰当的预防用药往往徒劳，反而引起耐药菌感染。 2）局部用药应尽量避免，因易引起过敏反应或促使耐药菌产生。,合理使用抗菌药物需注意的几个基本问题（续）,3)病毒性感染或发病原因不明者不宜轻易使用抗菌药。 4）联合应用抗菌药物应有明确指征。 5）针对感染的严重程度选用适当的给药方案和疗程。 6）应用抗菌药物的同时，应采用各种配合措施。 7）加强宣教，纠正不合理使用抗菌药物，抗菌药物为处方药，医师有责任指导患者正确应用。,合理使用抗菌药物需注意的几个基本问题（续）：,8、畜牧业、农业及食品工业抗生素使用的监控 抗菌药物在畜

4、牧业、农业作为化疗药物及抗菌促生长添加剂的滥用，其用量常为人用的数十倍，极易诱导细菌耐药、传播及在动、植物食品中残留，严重影响人的身体健康及抗生素在人体中的使用效果，因此，应严加控制。,抗生素耐药的主要机制,1、产生降解抗生素的酶或改变抗生素结构的 钝化酶 2、改变抗生素发挥作用的靶位蛋白的构型 3、膜通透性下降及生物膜形成 4、主动外运泵出 5、细菌缺乏自溶酶,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,孔蛋白改变、细胞壁/膜通透性改变,抗生素靶位点改变,临床药理学中两个重要组成部分,药动学（Pharmacokinetic，PK） 药效学（Pharmacodynamic, PD）,药动学定义：在经典的药

5、理学中的定义是机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程。决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。,药代动力学研究价值,了解药物在体内过程； 人体内有无适应症； 人体那些部位的疾病适应； 不同人群用药方法设定； 不同人群给药剂量设定。,药效学定义是药物对机体的作用(What th

6、e drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。 抗生素的药效学包括体内外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50 与LD50/ED50（TI）等。,药效学研究价值,确定有无临床应用价值; 确定临床适应感染菌对象; 临床治疗参考：药物敏感试验； 不同药物之间比较； 耐药性特性.,药动学与药效学长期以来是分割地看待，在新药开发与临床治疗用药起了一定作用，但比较间接、有限。 PK/PD是综合研究体内药物的动力学过

7、程与药效量化指标的动力学过程，将这两者结合起来研究的模型称为药代动力学和药效学结合模型(PK/PD模型)。其本质是研究一种药量与效应之间的转换过程。,抗菌药物PK/PD (pharmacokinetics/pharmacodynamics,Pharmacodynamics,Pharmacokinetics,Pkinetics/Pdynamics,抗菌药的PK/PD参数,AUC/MIC（AUIC) Cmax/MIC TMIC（药物浓度高于MIC时间占给药间隙的百分比）,MSW 概念,血清或组织药物浓度,敏感菌株被抑制 第一步突变菌株不被抑制 耐药亚群选择性增殖,MPC,MSW,MIC,MSW临床

8、意义,抗生素浓度MIC,易感菌株和出现第一步 突变的菌株均不被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖,抗生素浓度MPC,易感菌株和出现第一步 突变的菌株均被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖,抗生素浓度在MSW内,耐药菌群被 选择富集,耐药是选择出来的,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,抗菌药物的PK/PD分类,抗菌药物的PK/PD分类,根据药物PK/PD的特性，可将抗菌药物分为两大类: 浓度依赖性（Concentration-dependent）抗菌药物 浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加。主要参数为AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。 时间依

9、赖性（Time-dependent）抗菌药物 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC,抗生素的应用领域,人类： 50% 医院 20% 社区 80%（20%-50%为不需要） 农业： 50% 治疗：20% 预防或促生长： 80%,常用抗生素的特性 一、-内酰胺类 （一）青霉素类-与细菌细胞壁上青霉素结合蛋白（PBP）结合，阻止细胞壁粘肽的合成导致细胞壁的缺损，使细菌细胞破裂死亡。,1、青霉素G（Penicillin G） 由青霉菌发酵液提取 对G+菌、G-球菌、致病螺旋体效果较好 2、耐酶青霉素 对产青霉素酶的葡萄球菌效果好。

10、主要有苯唑西林（Oxacillin）、氯唑西林（Cloxacillin）。,3、对G-杆菌有效的青霉素 氨苄西林（Ampicillin）、阿莫西林（Amoxicilin）、美西林（Mecillinam）、替膜西林（Temocillin）。 4、抗假单胞菌青霉素 哌拉西林（Piperacilin）、美洛西林（Mezlocilin）、阿洛西林（Azlocilin）、替卡西林（Ticarcilin）,（二）头孢菌素类 以冠头孢菌培养得到的头孢菌素C为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。 1、第一代头孢菌素 对G+菌的抗菌活性较强。头孢唑林（Cefazolin）、头孢拉定(Cefradine)

11、、头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄（Cefadroxil）。,（二）头孢菌素类 2、第二代头孢菌素 头孢孟多（Cefamandole）、头孢呋新（Cefuroxime）、头孢替安（Cefotiam）、头孢克罗（Cefaclor）。,3、第三代头孢菌素 头孢噻肟（Cefotaxime）、头孢唑肟（Ceftizoxime）、头孢三嗪（Ceftriaxone）、头孢他啶（Ceftazidime）、头孢哌酮（Cefoperazone）、头孢磺啶（Cefsulodin）、头孢匹胺（Cefpiramide）、头孢匹罗（Cefpirome）。,（二）头孢菌素类（续） 4、第四代头孢菌素 头孢吡肟（

12、Cefepime）、头孢匹罗(Cefpirome) ）化学结构在于头孢烯环的C3引入阳离子季胺基及7支链修饰，成为亲水性、亲脂性的两性分子，使药物易透过细菌外膜的膜孔； 2）作用于PBPs多靶位，对PBPs高亲和力；,3）对青霉素酶与头孢菌素酶稳定，与染色体-内酰胺酶亲和力减低，不易被酶水解。对产酶的肠杆菌属与铜绿假单胞菌的变异株抗菌活性增强，如对临床分离的 TEM.、OXA与SHV-A酶有极强的抑制作用； 4）对G菌与G+菌均具有更强抗菌效果。,（三）-内酰胺酶抑制剂 1、克拉维酸（Clavulanate） 2、舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜） 3、他唑巴坦（Tazobactam，三唑

13、巴坦）,（四）其他-内酰胺类 1、头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin）、头孢美唑（Cefmetazole，先锋美他醇）、头孢替坦（Cefotetan）。 2、碳青霉烯类 亚胺培南-西司他丁（Imipenem-Cilastatin）、美罗培南（Meropenem）,（四）其他-内酰胺类 3、单环-内酰胺类 氨曲南（Aztreonam） 4、氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）、氟氧头孢（Flomoxef）,-内酰胺类抗生素的不良反应： 1、神经、精神系统反应。 2、肾损害。 3、血液系统毒性。 4、肝损害。,-内酰胺类抗生素的不良反应（续）： 5、变态反应。 6、其他低钾血症、戒酒硫样

14、反应、赫氏反应。,二、氨基糖苷类 由链霉菌或小单孢菌中提出或半合成的衍生物，由氨基糖苷分支和氨基环醇结合而成。 （一）常用抗生素及其特点 1、 链霉素(Streptomycin) 2、卡那霉素（Kanamycin) 3、庆大霉素(Gentamicin),二、氨基糖苷类 4、妥布霉素（Tobramycin) 5、阿米卡星（Amikacin) 6、西索米星（Sisomicin） 7、奈替米星（Netilmicin） 8、异帕米星（Isepamicin） 9、依替米星（Etimicin）,二、氨基糖苷类 10、小诺米星（Micronomicin） 11、核糖霉素（Ribostamycin） 12、新

15、霉素（Neumycin) 13、巴龙霉素（Paromomycin) 14、大观霉素（Spectinomycin）,（二）氨基糖苷类全身给药后毒性反应的相对频率,（三）氨基糖苷类抗生素的共同特点 1、水溶性好，性质稳定； 2、抗菌谱广，对葡萄球菌、需氧革兰氏阴性杆菌均有良好抗菌活性； 3、作用机制主要为抑制蛋白质合成；,（三）氨基糖苷类抗生素的共同特点（续）： 4、细菌对不同品种之间有部分或完全交叉耐药； 5、胃肠道吸收差；大部分经肾脏以原形排除； 6、具有不同程度的耳、肾、前庭毒性和神经肌肉接头阻滞作用。,（四）氨基糖苷类应用的注意事项 1、是一类毒性较强的药物，不宜用作轻、中度感染的一线用药

16、。 2、孕妇应避免使用。 3、老年、肾功能减退者减量。 4、新生儿及婴幼儿应慎用。 5、疗程不宜超过2周。,三、四环素类 可从链霉菌属不同菌株发酵或半合成制取。 （一）常用药物 1、金霉素（Aureomycin） 2、土霉素（Terramycin） 3、四环素（Tetracycline） 4、多西环素（Doxycycline，强力霉素） 5、米诺环素（Minocycline，二甲胺四环素）,（二）作用特点 1、抗菌谱广，为快速抑菌剂。 2、对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、支原体、衣原体、螺旋体、厌氧菌有效，对放线菌作用强大。 不同品种间存在密切的交叉耐药。,（三）不良反应 1、胃肠道反应 2。肝

17、毒性 3、对牙齿和骨发育的影响 4、其他：米诺环素可致眩晕、耳鸣等；,（四）使用方法 1、剂量不宜过大，四环素成人不超过1.5g/d，多西环素与米诺环素成人100200mg/d。 2、孕妇不宜选用。 3、不用于8岁以下的儿童。,磷霉素（Fosfomycin）：由链霉菌的培养滤液中分离得到，现已人工合成。阻止细菌细胞壁合成所必需的丙酮酸转移酶的作用，从而起杀菌作用。抗菌谱广，与其他抗生素不产生交叉耐药性。分子量小，组织分布广泛，血脑屏障透过率高，几乎原形由尿路排除。不良反应少而轻，含钠量高（约25，以1g药计）。,夫西地酸（Fusidic acid,fusidin，褐霉素）：为杀菌剂，作用于细菌

18、细胞的核糖体，抑制mRNA的位移，阻断蛋白质合成。对革兰氏阳性菌有高度抗菌作用。口服吸收良好，脂溶性高，不能透过血脑屏障，不良反应轻微。,四、氯霉素类 由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到，作用于细菌70s核糖体和50s亚基，抑制转肽酶，从而抑制菌体蛋白的合成。性质极稳定。,（一）不良反应 1、骨髓抑制：与剂量大小、疗程有关。 2、再生障碍性贫血：与剂量、疗程无关，发生率1：40000，12岁以下儿童多见，女多于男，可能于造血细胞有某种代谢缺陷有关。 3、灰婴综合症：血药浓度异常增高所引起的循环衰竭。 4、神经、精神反应：偶可出现视神经炎、视力障碍、幻听、幻视等表现。,（二）使用方法及特点 1、口服、肌肉注射、静脉注射、局部应用均可。 2、成人不超过2g/d，疗程不宜长于2周。 3、脂溶性好，易透过血脑屏障。 4、治疗前后及疗程中应作完整的血液学检查。,四、氯霉素类 （三）甲砜霉素 是氯霉素的同类物，与氯霉素完全交叉耐药，抗菌谱与其相同，主要副反应为胃肠道反应，骨髓抑制为可逆性红细胞生成抑制，未见致死性再障及灰婴综合症报道。在欧洲及日本广泛应用于呼吸道感染。,五、大环内脂类 具有1216元碳内脂环结构的抗生素 （一）常用药物 1、红霉素（Erythromycin） 2、罗红霉素（Roxithromycin） 3、克拉霉素（Clari