血栓药基础与临床-李家增.ppt

1、抗血栓治疗基础与临床热点问题解答,中国医学科学院 血液学研究所 李家增,血栓形成机制,动脉血栓与静脉血栓形成机制不同、 动脉血栓与静脉血栓结构不同。,动脉（高流速）、静脉（低流速）下 血栓形成机制,血小板,血流,动 脉,TM,PGI2,血流,血小板,静 脉,凝固系,内皮功能障碍是关键,动脉血栓形成机制,动脉血栓的病变基础动脉粥样硬化、 动脉粥样硬化是一慢性炎症过程、 动脉血栓一旦形成即有症状出现。,Lumen,Lymphocyte Recruitment VCAM-1 CXCR3 IP-10 ITAC Mig,Lymphocytes,Monocytes,Fibrous cap,collagen

2、,SMC Foam cells,Necrotic core,Cytokines,Proinflammatory Cytokines INF CD40 CD154,Th1,Media,Intima,Lumen,Lipoprotein-trapping proteoglycans,Monocyte,Adhesion VCAM-1 P Selectin E Selectin CS-1,Migration MCP-1 CCR-2,Cholestrol Efflux Apo-E ABCA-1 ACAT,HDL,Foam cell,Macrophage,Ox-LDL Aggregated LDL,Medi

3、a,Extracellular Matrix intima,LDL,LDL Oxidation modification,MM-LDL,HDL,Monocytes,Thrombus tPA PAI,LDL,Platelets,Collagen SMC Foam cells,Necrotic core Tissue factor rich,MMPs,Development of Human coronary atherosclerosis,Intimal thickening,Intimal xanthoma,Pathologic Intimal thickening,Fibrous-cap a

4、theroma,Thin-cap fibroatheroma,Smooth muscle cells Calcified plague Macrophage foam cells Hemorrhage Extracellular lipid Thrombus Cholesterol clefts Healed thrombus Necrotic core collagen,Anti-thrombotic therapy,Anti-inflammatory therapy,静脉血栓形成机制,静脉血流淤滞如下肢血液回流缓慢或受阻、静脉壁或静脉瓣异常等、 血液高凝状态如单核细胞或血小板释放微颗粒（含

5、组织因子）、大手术时组织液进入血流、遗传性或获得性易栓症等、 静脉血栓形成后症状出现慢。,血管各部位的血流状态,动脉血栓与静脉血栓结构上的不同,动脉血栓是由血小板和白细胞组成的头部和由纤维蛋白与红细胞组成、 静脉血栓是混合血栓主要由纤维蛋白和红细胞组成有少量血小板和白细胞、 血栓形成后在XIII因子作用下成纤维细胞将纤维蛋白转变为结缔组织。,抗血栓治疗的目的和方法,预妨血栓形成：1，动脉血栓主要用抗血小板药因为血小板是动脉血栓形成的”扳机“、2，静脉血栓主要用抗凝血药。 消除已形成的血栓的药物是溶血栓药。,抗血小板药,血小板的概述,血小板的结构示意图,多种药物的抗血小板作用,Signal Tr

6、ansduction Therapy,安步乐克,抵克力得,西洛他唑,切应力,serotonin,ADP,epinephrine,collagen,thrombin,TXA2,Signal Transduction,aspirin,release,vWF,fibrinogen,GP II b/IIa antagonist,GP II b/IIa complex (Fibrinogen receptor),PDGF etc.,抗血小板药的类型,口服抗血小板药 阿斯匹林 抵克力得 波立维 西洛他唑 安步乐克 静脉抗血小板药,静脉抗血小板药,阿昔单抗 替罗非班 埃替巴肽 奥扎格雷钠 伊洛前列素,抗血小

7、板药作用机制,环氧化酶抑制剂：阿司匹林 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达） ADP受体抑制剂：波立维(氯吡格雷) 5-羟色胺2受体抑制剂：安步乐克 血小板GPb/a拮抗剂：Abciximab,胶原,5-羟色胺,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传 递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,Aspirin,阿司匹林的抗血小板作用,阿司匹林抵抗可能的原因,Kawasaki,T., Stroke, 31, 591, 2000,阿司匹林抵抗,阿司匹林有效的疾病及有效剂量,抗血小板药的禁忌症,出血性疾病 有出血灶如胃溃

8、疡 血小板减少等,应用抗血小板药注意事项,合理选择适应症 阿司匹林、氯吡格雷抗性 用药期间择期手术，须停药一周 严重出血需输血小扳悬液,抗血小板药副作用,出血 血小板减少、粒细胞减少、TTP、再障 胃肠不适 皮疹,抗凝血药的种类,间接凝血酶和因子X抑制剂： 1，普通肝素，2低分子肝素，磺达肝葵钠。 直接凝血酶或因子X抑制剂： 1，水蛭素，2比伐卢定，3，阿加曲班。 维生素K抑制剂（华法林）。,XIa,XIIa,IXa,VIIa - III,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,蛋白C/蛋白S,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血与抗凝系统,肝

9、素与凝血因子的作用,与凝血酶（AT-）结合 催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、a 和 XIIa 。只有 1/3肝素分子产生此作用（只有含有特殊戊糖结构的肝素才能与AT结合）。 促进内皮细胞释放TFPI 灭活 组织因子+VIIa复合物 肝素辅助因子II 直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素,1,2,3,4,肝素,抗凝血酶,凝血酶,肝素,第二个凝血酶,二次抗凝血酶,肝素抗凝的作用机制,丝氨酸活性中心,赖氨酸结合点,精氨酸活性中心,肝素的分子量与抗凝活性,肝素单糖 分子量 抗-Xa 抗-a 8 2400 1.30 无 12 3600 2.58 无 16 4800 1.60

10、无 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.21,LMW HEPARINS UNRESOLVED ISSUES,Neutralization,Newer Formulations (Oral, DeviceUse),Monitoring,Use in Pregnancy,Use in pediatric and Geriatric Populations,Prug Interactions,Long-Term Effects,Fixed VS, Adjusted Dose,FIG 10 Unresolved issues in the clinincal applic

11、ations of LMWHS The most important issues are newer formutations drug interac,低分子肝素有哪些特点,低分子肝素的优势,结合靶点 生物学效应 临床意义 蛋白 抗凝效应预测性更高 无需监测抗凝效应 巨噬细胞 通过肾脏机制清除 血浆半寿期较长，皮下 注射 每日1-2次 血小板 受PF4影响小，肝素依 HIT发生率较低 赖性抗体发生率较低 成骨细胞 破骨细胞活化减低 骨质减少发生率较低,普通肝素和低分子肝素的差异,安卓的研发和应用历史,1982：戊糖被首次化学合成 (Toulouse, France) 1988: 获得化合物

12、专利（专利号：EP0084999B1） 2001: 安卓被批准用于骨科大手术后的VTE预防 2004: 安卓被批准用于VTE的治疗 2005: 安卓被批准用于腹部手术VTE的预防 2006: 安卓被批准用于内科病人的VTE预防 2007: 安卓被批准用于ACS 2008: 安卓在中国上市,安卓不是低分子肝素安卓是化学合成新一代抗凝药物,单一化学体 无病源体污染风险 各批生产的成品保证一致性,Herbert et al. Cardiovasc Drug Rev 1997;15:1-26 van Boeckel et al. Angew Chem Int Ed Engl 1993;32: 1671

13、-90 Comp PC. Pharmacotherapy. 2003;23:772-787.,IIa,II,纤维 蛋白原,纤维蛋白 凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶 (AT),Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619. Prescribing Information for 安卓.,*安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子,安卓 作用机理安卓与AT III结合作用于Xa因子，可循环利用,Xa,循环利用,安卓是高亲和力的戊糖结构，仅特异性结合ATIII，选择性抑制Xa因子，不与IIa因

14、子、血小板、蛋白等作用。药代动力学具有可预见性，抗凝作用更容易掌控。,安卓 浓度 (g/mL),0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,Time (h),迅速起效, 完全吸收, 半衰期长,Donat et al. Clin Pharmacokinet. 2002;4 (Suppl 2):1-9.,1840岁健康男性单剂皮下注射安卓 2.5 mg后血浆浓度时间数据,安卓 一日一次用药安卓半衰期1721小时，具有可预见的药代动力学数据,安卓的用法用量,2.5mg 一日一次 皮下注射 无需根据体重调整剂量 不需 aP

15、TT 监测,安卓在特殊患者中的药代动力学,肝素诱导的血小板减少症,是由于肝素与血小板4因子 (PF4)结合形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应.多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%。具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能。,发病率和死亡率,HIT死亡率高 (约18%) 5% 的患者需截肢 即使有严重的血小板减少,大出血或青紫斑也罕见 合理的治疗可减少发病率和死亡率,HIT临床分型,I型： 早期 (4天以内) 血小板计数轻度下降 (rarely 100 x 109/L) 不停用肝素也可在3天内恢复 非免疫性反应 (肝素对血小板的直接作用），无明显临床异常 主要出

16、现于高剂量肝素静脉滴注,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT临床分型,II型： 使用肝素后4-14 天发病 血小板计数明显下降 ( 50%)，通常血小板计数在50 80109 /L之间。 由免疫反应引起（典型的抗体是IgG） 不受给药剂量及途径的影响，有皮损 很少出现出血 (think of alternative Dx) 有可能导致危及生命的血栓综合症（HITTS）,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT发生率,与肝素来源相关 牛肺: 1.9% to 30.8%* 猪小肠: 1.3% to 8%* 全剂量肝素注射 : 0% to 30%*

17、 瞻望性研究 (P) 及文献回顾 (R) (R) Warkentin and Kelton, 1994: 3.4% (P) Warkentin et al, 1995: 2.7% (R) Schmitt, 1993; Schulman, 1997: 1.1% to 2.9% *Some high rates are from studies that included patients with non-immune HAT.,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,HITTS血小板激活路径,血栓形成,HITTS的危险性,Circulation 1999;100:587-93Am J Med 1996;101:502-7Throm