（医学课件）抑郁症的动物模型.ppt

1、抑郁症动物模型,徐 林 中国科学院昆明动物研究所 学习记忆实验室,重大疾病模型与生物资源利用重点实验室,1,应激与各脑区的功能,2,存在问题,新药研发中，抑郁症动物模型的主要药效学和药理学是临床前必要的指标 新药的临床试验成功率低，非人灵长类抑郁症模型成为各大制药企业关注的焦点 如何建立动物模型，更好地模拟人类抑郁症的各种特点是研究抑郁症机理的重要基础,3,抑郁症的自评,赖散 生活无规律、不修边幅 迟钝 思维、记忆和注意等不如从前 判诺两人 老顽固的性格，依然如故 消沉 情绪低落，负疚 焦虑/绝望 导致失眠或多睡，也许自杀念头,4,国家标准的新药研究模型,强迫游泳 72s DRL,5,强迫游泳

2、,强迫游泳(forced swim)原理：大鼠求生动机的驱使，在水中挣扎企图逃出水池。但是通过努力后却无法逃生。最后产生的绝望行为指标不再挣扎！ 是一种习得性绝望动物模型，几乎所有的抗抑郁症药物能减少绝望行为的指标 进入临床试验的药物需要在该模型中有效(主要药效学指标)。但在该模型中有效的药物，并不保证在人类有效,6,72s DRL,72s DRL又称为奖励延迟，原理：大鼠见到灯光亮后，压杆能得到饮水奖励，但是必须学会见到灯光后等待0、16、32、72 s后，再去压杆才能得到奖励。否则将再次开始。在0 s时动物的正确率会高达100%，随着延迟的增长，到72 s时，正确率将降低到60-70%。利

3、用正确率判断动物在延迟奖励中的赖心程度 所有抗抑郁症药物均能增强延迟奖励的能力，该模型在新药研发中成功率高于强迫游泳，但也不理想。也是临床前新药主要药效学的必须指标,7,慢性弱应激模型,高台应激 噪音应激 拥挤应激 母婴隔离/产前应激 旁观应激,8,Developmental Model of Psychopathology,2 4-5 6-7 12 14 21,0,Autism,Schizoid Reactive Attachment Separation Anxiety,ODD Conduct Disorder,Tourettes PDD Mental Retardation Anxiet

4、y,ODD ADHD Separation Anxiety Overanxious,Conduct Disorder,Eating Disorder Schizophrenia Depression,Eating Disorder Identity Disorder,6,MOS,9,慢性弱应激的优点,人类抑郁症发病具有年龄依赖性，发育假说 遗传特性有，但并不高 慢性应激，不可逃避的心理应激,10,抑郁症的机理,5-HT和NE系统功能低下，有效的药物治疗是受体激动剂、单氨类氧化酶抑制剂、单氨类再吸收转运体抑制剂 单氨类再吸收转运体抑制剂还能增强海马内神经细胞的再生；慢性应激导致海马内神经细胞的再生停止、神经细胞的凋亡 应激对海马的影响受杏仁核调控；抑郁症病人杏仁核活动增高，海马活动降低,11,负性记忆假说,不仅是抑郁症，创伤后应激综合症、强迫症和毒品成瘾均可能是记忆疾病 抑郁症是负性情绪记忆；创伤后应激综合症是负性事件记忆；强迫症是负性程序记忆；毒品成瘾是正-负性情绪、事件记忆、习惯化记忆等 这些疾病都涉及了杏仁核、海马、应激等 如何利用抑郁症动物模型研究记忆的遗忘机理：永久性记忆，在提取或再先后需要再巩固，此时永久性记忆变的脆弱，或容易被修改，或被强化。,12,推论,功能(LTP/