凝血生理学--细胞为基础的新凝血模型

1、凝血生理学,1.生理的凝血机制 传统凝血瀑布模型 基于细胞的凝血模型 2.生理的抗凝机制 细胞因素 体液因素生理性抗凝蛋白 3.纤维蛋白溶解系统,传统瀑布式凝血反应模式图,根据经典的瀑布理论，不能解释以下几点临床问题： 1.当缺乏f-xii、激肽释放酶原、高分子量激肽原时，体外实验会显示凝血时间延长，但机体为什么没有出现出血倾向呢？ 2.为什么缺乏viii因子或ix因子时，机体会出现严重的出血，而外源凝血途径不能阻止出血呢？ 3.体外试验时，为什么凝血酶爆发性生成前有一个延缓期呢？ 4.为什么缺乏xi因子引起的出血程度要比viii因子或ix因子缺乏引起的出血轻得多呢？,以细胞为基础的凝血模型,

2、在1996年，就有学者（maureanehoffman）提出了“以细胞为基础的凝血模型”理论（a cell-based model of coagulation）。 这个模型提出：在受损的血管处发生的凝血过程，是在细胞表面进行的，并且血管紧张性、血流、内皮细胞、血小板、协同凝血因子、纤溶因子和他们的协同因子、抑制因子之间存在相互作用，是一个非常复杂的过程。 大概在2002-2004年左右，模型较为完善。这个模型假说可以合理的解释临床上遇到的有关凝血方面的问题，故近几年逐渐得到共识。,新型的“细胞学凝血模型”，分为启动、放大、扩增3个阶段。,启动（initiation）,发生部位：“tf-承载细

3、胞”( tf-bearing cell) 发生过程：血管壁受损，血液与“tf-承载细胞”接触，血液中的f7a迅速与 “tf-承载细胞”上的 tf 相连，生成“tf-f7a复合物”，进一步激活少量的f9和f10。f10a可以直接激活f5，并在f5a的参与下形成“f10-f5复合物“（凝血酶原酶复合物），再进一步水解凝血酶原为少量凝血酶（f2a）。,此时f10a将限制于“tf-承载细胞”的膜表面以保持活性( 因血液中有它的抑制物) ； 生成的f9a则可以游离到周围临近的血小板或其他细胞上。 tf-f7a复合物的灭活，经tfpi途径，在tf-承载细胞表面进行。 tf-f7复合物可以激活f9和f10，

4、提示之前的外源性和内源性凝血通路的概念，实际上并不适合体内的凝血状态,发生部位：血小板 发生过程：从“tf承载细胞”上游离出来的少量凝血酶（f2a）激活那些从损伤局部溢出的血小板，使其释放颗粒，包括f5，并在血小板膜表面激活f11，f5。血小板也可以把f8从vwf上解放并激活它。,放大(amplification),发生部位：血小板 发生过程：激活的血小板颗粒释放出内容物，令更多的血小板聚集于伤口局部。一旦“f9a-f8a复合物”在激活的血小板表面形成，便可以在血小板表面迅速激活f10生成大量的f10a，从而连接f5a形成“f10a-f5a复合物”，将大量凝血酶原(f2)转化为凝血酶（f2a）

5、，形成凝血酶的爆发激活。最后将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，f13a使纤维蛋白发生交联，形成稳固的血凝块。,扩增(propagation),cell-based model of coagulation depicting the interconnection between the intrinsic and extrinsic pathways.,新型凝血理论的凝血的框架，基本上就是 3个复合物顺序激活。 在“tf-承载细胞”上形成“tf-f7a复合物”（第1个），负责启动凝血； 之后在“tf-承载细胞”上，激活“f10a-f5a复合物”（第2个），少量生成凝血酶； 在活化血小板表面，生成“

6、f8a-f9a复合物”（第3个），继续激活“f10a-f5a复合物” 放大，从而促进生成大量的凝血酶。,小结 1.传统的凝血瀑布理论，有局限性，并不完美。内、外源凝血通路，并不完全独立，而是存在复杂的相互作用。 2.tf承载细胞（tf-bearing cells），与激活的血小板作为主要的细胞表面，是聚集各种促凝复合物发生反应的场所。 3.外源性组织因子（tf）起着凝血系统的启动作用；而“内源性酶复合物”(即f9a-f8a复合物)起着凝血的继续放大作用。 4.我们看到f12，并未在这个“新型细胞学凝血理论”中得到体现。f12并不参与机体的生理性止血；但是接触性激活（如，体内导管等），还是要经过

7、f12的作用，启动止血过程（内源性） 5.这或许也提示，凝血功能检测，包含血小板的全血样本是非常关键的，更接近真实的人体生理环境，比血浆学检测更有优势。,1.当缺乏f-xii、激肽释放酶原、高分子量激肽原时，体外实验会显示凝血时间延长（aptt），但机体为什么没有出现出血倾向呢？ 在体内，组织细胞能够产生足够的和必要的tf，启动血液凝固。tf在皮肤、器官表面、血管外膜、上皮间叶细胞表面表达，形成了一层止血保护层。确保血管损伤后，立即表达释放tf，激活血液凝固过程。 而所谓的内源凝血途径并未显现出应有的生理作用，新的凝血机制中也没有xii因子、激肽酶原（pk）、高分子激肽（hmwk）,2.为什么

8、缺乏viii因子或ix因子时，机体会出现严重的出血，而外源凝血途径不能阻止出血呢？或者说为什么血友病患者的外源性途径就不能代偿止血？ 我们从该凝血模型可以看出，单纯由外源性凝血途径直接生成的f10a，仅仅存在于“tf-承载细胞”表面，而大量的f10a需要通过“内源性酶复合物”（即f8-f9复合物）的激活来直接在血小板表面产生。因此，当f8或f9缺乏时，患者就不能生成大量的f10，进而无法通过“f10-f5复合物”去大量激活生成凝血酶。,3.体外试验时，为什么凝血酶爆发性生成前有一个延缓期呢？ vii因子与tf结合后，转变为具有高亲和力的fviia，再与tf结合形成tf-fviia，tf-fvi

9、ia激活fix因子和fx因子成为fixa和fxa，tf-fviia复合物和f-xa很快会被组织因子途径抑制物（tfpi）结合而被抑制，同时在缺少fva的情况下，fxa只能激活产生微量的凝血酶，尽管这些微量的凝血酶还不足以引发产生交联纤维蛋白，但是这些凝血酶能够反过来激活fv因子、fviii因子和xi因子，至此过程是一个凝血酶爆发性生成前有一个延缓期,4.为什么缺乏xi因子引起的出血程度要比viii因子或ix因子缺乏引起的出血轻得多呢？ xi因子的作用是激活ix因子，但是tf-fviia能激活ix因子，削弱了xi因子的重要性,生理的抗凝机制,细胞因素： 单核巨噬细胞系统：促凝物可被吞噬和清除 肝

10、细胞：被激活的凝血因子可被肝脏摄取和灭活 合成抗凝物at、2-m 血管内皮细胞： 合成或释放pgi2抑制plt聚集 释放表面的硫酸乙酰肝素、tm抗凝作用 合成或释放t-pa激活plgpl促进纤溶 体液因素：主要是生理性抗凝蛋白 抗凝血酶 蛋白c系统 组织因子途径抑制物,抗血液凝固系统,抗凝血酶,一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，故对多数诸如、凝血因子的激活具有抑制作用。但单独at的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（hs）或肝素结合后其抑制速度可被提高达千倍以上。,蛋白c,由肝脏合成，被凝血酶或凝血酶/血栓调理素复合体激活为apc，并在蛋白s的辅助下灭活a和a。apc还具有抑制a与血小板结合、灭活纤溶酶原激活抑制物、促进纤溶酶原激活物释放等其它作用。,组织因子途径抑制物,由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合型两种形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。tfpi首先结合于xa的活性中心，形成tfpi-xa，然后在 ca+存在下与tf-a形