2018中国肝癌治疗大盘点PPT参考幻灯片

1、2018中国肝癌治疗大盘点,1,目 录,肝癌系统治疗历程与回顾 肝癌分子靶向治疗新进展 肝癌免疫治疗进展和展望,中国是肝癌高发国家,Rawla P,et al. Contemp Oncol (Pozn). 2018;22(3):141-150.,世界范围内，中国是肝癌高发国家,亚洲地区肝癌的发病率和死亡率占全球病例一半以上，预计至2040年，肝癌新发病例和死亡病例主要发生在亚洲,3,9/4/2020,肝细胞癌系统治疗的发展历程,刘新春等. 实用抗肿瘤药物治疗学(M), 北京. 人民卫生出版社. 2002. 305-413,4,9/4/2020,索拉非尼开启晚期HCC靶向治疗新时代,SHARP和

2、Oriental两大研究均显示，采用索拉非尼治疗不可手术的晚期HCC，能够显著延长病人的总生存期(OS),SHARP研究1,Oriental研究2,索拉非尼：10.7个月 安慰剂：7.9个月 HR=0.69（95% CI：0.55-0.87）,P0.001,一项全球期、多中心、双盲、安慰剂对照研究，N=602，旨在评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性。,一项期、多中心、双盲、安慰剂对照研究，N=271（亚太地区），旨在评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性。,索拉非尼：6.5个月 安慰剂：4.2个月 HR=0.68（95% CI：0.50-0.93）,P=0.014,1.N Engl J M

3、ed. 2008 Jul 24;359(4)378-90. 2.Lancet Oncol 2009;102534.,5,9/4/2020,SHARP和Oriental研究结果对比：不同生存获益,SHARP及Oriental两项研究显示，采用索拉非尼治疗不可手术的晚期肝细胞癌，能够显著延长病人的总生存期(OS)和疾病进展时间（TTP），疗效明显且安全性较高。,索拉非尼治疗组，亚太地区晚期肝癌病人的OS和TTP均低于西方肝癌病人,1.Llovet et al, N Engl J Med 2008;359:378-90 2.Cheng et al, Lancet Oncol 2009; 10: 25

4、34,6,9/4/2020,SHARP和Oriental研究基线特征对比：病因不同,Oriental研究：亚太人群 HBV感染为主要病因,1.Llovet et al, N Engl J Med 2008;359:378-90 2.Cheng et al, Lancet Oncol 2009; 10: 2534,SHARP研究：欧美人群为主 HCV感染酒精HBV感染,7,9/4/2020,靶向药物III期失败临床研究荟萃分析：索拉非尼在HBV阳性肝癌病人中相较其他对比治疗OS获益有限,荟萃分析结果显示只有在HCV阳性且HBV阴性的HCC病人中索拉非尼治疗后OS获益显著优于其他对比治疗（logH

5、R：-0.26；95%CI：-0.460.04）。,一项基于三项III期临床研究的个体病例数据（IPD）进行荟萃分析，共纳入3,256例肝癌病人，分别接受索拉非尼（50%）和其他靶向药物（50%）治疗，主要终点为总生存期（OS）。研究分析索拉非尼对不同肝炎病毒感染HCC病人OS的影响。,Jackson R, et al. J. J Clin Oncol.,2017, 35(6):622.,8,9/4/2020,目 录,肝癌系统治疗历程与回顾 肝癌分子靶向治疗新进展 肝癌免疫治疗进展和展望,2018多种肝癌靶向药物取得成功,10,9/4/2020,仑伐替尼简介,1.Okamoto et al.

6、Cancer Letters 2013; 2 Yamamoto et al. Vascular Cell 2014, 6:18.,口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、ret原癌基因（RET）、以及kit原癌基因,在体内血管生成模型中显著抑制VEGF和FGF血管生成途径 相比之下，索拉非尼仅显著抑制VEGF血管生成途径,11,9/4/2020,仑伐替尼 Vs. 索拉非尼: 同时抑制FGFR受体,仑伐替尼在多种靶点的IC50均明显低于索拉非尼 说明仑伐替尼激酶抑制效果较索拉非尼强,IC

7、50 ：半抑制浓度，是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。表示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序(或者是包含在此程序中的某些物质，比如酶，细胞受体或是微生物)的半量。抑制能力越强，该数值越低,c-KIT = 干细胞因子受体; FGF =成纤维细胞因子; FGFR =成纤维细胞因子受体; PDGFR = 血小板源生长因子受体；RET =转染重排; TKR =酪氨酸激酶受体 ; VEGF = 血管内皮生长因子; VEGFR =血管内皮生长因子受体,1. Tohyama O et al. J Thyroid Res. 2014;2014:638747.,12,9/4/2020,REFLECT研究

8、：仑伐替尼是近十年以来唯一研发成功的一线晚期肝癌系统性治疗药物,REFLECT研究是一项随机、开放、国际多中心的非劣效性III期临床试验，比较了仑伐替尼和索拉非尼一线治疗晚期HCC的有效性和安全性，主要研究终点是OS；次要终点是PFS、TTP、ORR,Kudo M, Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.,13,9/4/2020,REFLECT研究：中国人群数据提示仑伐替尼较索拉非尼具有更多优势,*p值没有经多种测试校正,mOS显著优势： 仑伐替尼15.0 vs 索拉非尼 10.2,mPFS显著优势： 仑伐替尼 9.2 vs 索拉非尼3.6,TTP显

9、著优势： 仑伐替尼8.9 vs 索拉非尼3.7,Oriental研究,索拉非尼：6.5个月 安慰剂：4.2个月 HR=0.68（95% CI：0.50-0.93）,Kudo M, Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.,REFLECT研究是一项随机、开放、国际多中心的非劣效性III期临床试验，比较了仑伐替尼和索拉非尼一线治疗晚期HCC的有效性和安全性，主要研究终点是OS；次要终点是PFS、TTP、ORR,14,9/4/2020,总生存风险比森林图（中国大陆 + 台湾 + 香港）提示仑伐替尼对合并HBV感染肝癌病人的获益可能更大,Kudo M, Lan

10、cet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.,REFLECT研究中国人群数据提示仑伐替尼对合并HBV感染肝癌病人的获益可能更大,15,9/4/2020,仑伐替尼已被全球七大指南推荐作为uHCC一线用药,2018年9月4日，我国药品监督管理局（NMPA）批准仑伐替尼上市，用于不可切除HCC的一线治疗,1.AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases 2.原发性肝癌诊疗指南2018.V1 3.日本肝癌诊疗指南2017版 4.EASL: European Association for the

11、Study of the Liver,5.NCCN临床实践指南：肝胆肿瘤 6.中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗临床实践指南 7.ESMO肝细胞癌临床实践指南,16,9/4/2020,二线靶向治疗,RESORCE研究是第一个取得阳性结果HCC二线治疗的研究,7项III期HCC二线治疗临床研究(索拉非尼进展后),亚太研究 Sorafenib,SHARP Sorafenib,EVOLVE-1 Everolimus,BRISK - PS Brivanib,REACH-2 Ramucirumab,NCT01287585 ADI-PEG 20,METIV-HCC Tivantinib,RESORCE Reg

12、orafenib,瑞戈非尼 上市,April 27, 2017,索拉非尼 上市,CELESTIAL Cabozantinib,Sorafinib 索拉非尼 Brivanib 布立尼布 Everolimus 依维莫司 Tivantinib 暂无中文名 Regorafenib 瑞戈非尼 Cabozantinib 卡博替尼,17,9/4/2020,存活率, % (95% CI)2,二线靶向治疗-瑞戈非尼（RESORCE）,Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.,18,9/4/2020,二线靶向治疗-卡博替尼(CELESTIAL),GK

13、, Abou-Alfa,et al.NEJM. 2018, 379：54-63,卡博替尼是酪氨酸激酶抑制剂作用于MET，VEGFR和AXL等多靶点抑制剂,2019.1.14卡博替尼被FDA批准用于先前接受过索拉非尼治疗HCC患者,19,9/4/2020,REACH-2 临床研究,2018 ASCO,雷莫芦单抗（VEGFR2抗体）和安慰剂用于索拉非尼不耐受或使用后进展且AFP400ng/ml的HCC患者二线治疗,2018-69届AASLD,20,9/4/2020,目 录,肝癌系统治疗历程与回顾 肝癌分子靶向治疗新进展 肝癌免疫治疗进展和展望,每9周评估一次治疗反应 主要终点：ORR（由中央评审委

14、员会根据RECIST v1.1标准评估） 次要终点：DOR、DCR、PFS、OS、安全性和耐受性,KEYNOTE-224：帕博利珠单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC的II期研究,Andrew Zhu et al, 2018 ASCO annual meeting Abstract 4020,22,9/4/2020,KEYNOTE-224：疗效结果,数据截至2018年2月13日,Andrew Zhu et al, 2018 ASCO annual meeting Abstract 4020,23,9/4/2020,Keynote-240:帕博利珠单抗vs BSC 二线治疗系统治疗失败的晚

15、期HCC的期研究失败,随机对照、开放性的国际多中心期临床研究,主要研究终点: 疾病无进展生存期(PFS) 和总生存(OS),ClinicalT Identifier:NCT02702401,默沙东官方发布最新数据，两个主要研究终点均未达到统计学意义,24,9/4/2020,针对免疫检查点抑制剂的多项免疫治疗研究正在进行，主要集中在抗PD-1，PD-L1和CTLA-4抗体 纳武利尤单抗（Nivolumab）的I/II期临床试验CheckMate 040获得一定的治疗效果：纳武单抗单药治疗在接受过索拉菲尼治疗的亚洲晚期HCC人群中客观缓解率ORR达到15%，中位OS 14.9个月

16、，不论何种病因（是否病毒感染）均观察到肿瘤反应1。2017年9月23日，美国FDA批准Nivolumab用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）的二线治疗 免疫治疗肝癌缺乏大型临床试验验证：纳武单抗的III期一线临床试验CheckMate-459已完成入组，后期结果拭目以待。,CheckMate 040：Nivolumab治疗肝癌的I/II期临床试验,1. 许骏. Nivolumab in Advanced Hepatocellular Carcinoma (aHCC): Asian Cohort Analysis From the CheckMate-040 Study. 2018 CS

17、CO,25,9/4/2020,主要终点：OS 次要终点：ORR（BICR独立评审委员会）, PFS, DOR, TTP, DCR, CBR(clinical benefit rate，临床获益率), QoL, 安全性和耐受性,分层： MVI（存在 vs 不存在） 肝外转移（存在 vs 不存在） ECOG PS (0 vs 1) 病因（HCV vs 其它（包括HBV） 地理（亚洲 vs 日本 vs 其它国家）,NCT03412773,Tislelizumab (PD-1抑制剂)在晚期HCC中的III期非劣效研究（一线治疗）,2017 ASCO annual meeting abstract TP

18、S3110,目前患者招募中，预计2022.5月完成,26,9/4/2020,卡瑞利珠单抗(SHR-1210)二线治疗晚期HCC：前瞻性、随机、平行对照、多中心II期临床研究,27,Qin SK ，et al. 2018 ESMO. LBA27,研究目的：旨在探究卡瑞利珠单抗(SHR-1210)二线治疗晚期HCC的疗效,主要纳入标准： 经组织学确认的晚期HCC 接受过至少一种系统治疗失败或不可耐受 不适合手术及局部治疗 Child-Pugh A/B(7) 至少有一个可测量病灶 ECOG 01分,SHR-1210 3 mg/kg q2w,随机 1:1 (N = 220),SHR-1210 3 mg

19、/kg q3w,对于HBV感染者，在研究期间继续或开始进行全程、规范化的抗病毒治疗,中国13家研究中心，入组时间：2016-11-15至2017-11-16 本次报告数据截止日：2018-05-16；中位随访时间：8.6个月,主要终点： ORR、6个月的OS率 次要终点： DCR、DoR、TTP、PFS、OS、安全性,截至数据分析日（2018-05-16），80例（36.9%）受试者死亡，mOS尚未达到。通过Kaplan-Meier生存曲线,估计mOS为14.4个月(95%CI： 13.8-未达到)。,9/4/2020,其他免疫靶点-CTLA-4受体抑制剂,曲美母单抗（Tremelimumab

20、）是CTLA-4受体抑制剂， 期临床治疗丙肝相关晚期肝癌获得一定的治疗效果，研究纳入的21例晚期肝癌患者中 ，Tremelimumab治疗： ORR：17.6%；DCR：76.4% 2例出现肿瘤缩小，11例SD超过1年 Tremelimumab的III期二线临床试验已启动 Tremelimumab与PD-1/PD-L1单抗联用（NCT02519348）,Kudo M. J. Oncology, 2017, 92 Suppl 1:50. 2018 ASCO-GI abs.209 Sangro B, et al. Journal of Hepatology, 2013, 59(1):81,28,9

21、/4/2020,肝癌系统治疗的展望-免疫治疗,From Immunosuppressive to Immuno-supportive,抗VEGF与免疫的协同作用靶向治疗+免疫治疗可能是未来探索方向,Jain RK.Cancer Cell. 2014,10;26(5):605-22.,29,9/4/2020,在具有免疫功能的小鼠中，仑伐替尼与索拉非尼相比，抗肿瘤效应更强,仑伐替尼 Vs. 索拉非尼：重塑免疫微环境,Kimura T， Cancer Sci. 2018 Nov 16,仑伐替尼与索拉非尼对肿瘤大小的改变，A/实心的点：免疫功能正常小鼠，B/空心的点：免疫缺陷小鼠， 小鼠以仑伐替尼（C

22、）/索拉非尼（D）处理后，第8天和第15天肿瘤大小变化情况。,T/C：肿瘤大小变化/初始大小,30,9/4/2020,仑伐替尼联合PD-1抗体，1+12？,31,小鼠实验证实：仑伐替尼联合抗PD1抗体对免疫细胞群的影响 单核细胞和巨噬细胞数量减少，效应/早期活化的CD8+ T细胞增多,与载体相比，各免疫细胞群体百分比的差异,9种免疫细胞群,Monocytes 92 Suppl 1:50-62.,Lenvatinib 减少免疫抑制的DC细胞，诱导活化的细胞毒性T细胞，协同促进PD-1的抗肿瘤效果。,32,9/4/2020,仑伐替尼联合帕博利珠单抗 Ib期研究,靶向治疗+免疫治疗,仑伐替尼 12mg/8mg（根据体重）每日口服+帕博利珠单抗200mg IV （21天一次）,DLT评估（第一步） N=6 没有其他可选择治疗 在第一个周期中评估对药物毒性的耐受程度,扩展人群（第二步） N=20 没有接受过系统性治疗的uHCC患者,入排标准： uHCC BCLC B（不适合TACE治疗）或C期 Child-Pugh A ECOG 评分：0-1 至少有一处可测量的病灶（mRECIST）* *病灶评估由研究者评估,主要终点： 安全性 次要终点及探索性终点： ORR，DOR，PFS，TTP，OS，PK，抗PEM抗体