《喜格迈作用机制》PPT课件.ppt

1、心脏钾通道分为三大类： 电压门控钾通道（Kv）：Ito= 一过性外向钾电流, IKur= 超快延迟整流, IKr = 快速延迟整流, IKs =缓慢延迟整流 内向整流性钾通道：IK1 = 经典内向整流K+电流，IK，ACh = 乙酰胆碱激活K+电流，IK，ATP = ATP敏感K+电流 背景钾电流通道：TASK-1, TWIK-1/2,心脏钾离子通道,ATP敏感性钾通道,其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制, 因此将其命名为ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel, KATP ）其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺、动脉平滑肌等 细胞膜上的 KA

2、TP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP ),Kir=inwardly rectifying potassium channel （内向整流钾通道),KATP通道的结构,KATP通道：由磺酰脲受体（SUR）亚基和通道蛋白（Kir）亚基组成的异源八聚体,磺酰脲受体及通道蛋白的类型：,SUR 1 + Kir 6.2,SUR 2A + Kir 6.2,SUR 2B + Kir 6.1,胰细胞,心肌细胞,平滑肌,不同类型KATP 通道对其开放剂和阻滞剂的敏感性,对于每一器官的通道结构，已

3、鉴定药物与这些通道的亲和度 尼可地尔的敏感性为：VSMC线粒体心肌和骨骼肌胰腺,EC50： KATP 通道激活或抑制50%的的最大浓度,Miura T and Miki T. Current Vascular Pharmacol, 2003; 1: 251,K,4,磺脲类受体SUR特性,存在部位 KATP基础状态 刺激状态 作用 胰岛细胞 开放 血糖时关闭 胰岛素分泌 心肌细胞 关闭 缺血时开放 缺血预适应 血管平滑肌 关闭 缺血时开放 血管扩张 格列本脲（优降糖）等忌用于冠心病 KATP阻滞剂：格列本脲、5-羟基葵酸盐（HD）、高胆固醇血症,血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流，使膜电

4、位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道难以激活，细胞外Ca2+ 内流减少, 同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流, 使细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加 最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛,细胞膜上的 KATP,Controlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5,线粒体的功能,产生ATP，细胞生 命活动所需能量的 80%由线粒体提供 储存Ca 2+ 调节细胞凋亡,细胞内 Ca2+,Ca2+ 超载,心肌缺血对于线粒体功能的影响,线粒体基质收缩,呼吸功能受损,ATP生成

5、减少,心肌细胞凋亡,开放线粒体 KATP对于缺血心肌的保护作用,线粒体KATP通道开放剂 K+内流，减少钙内流 线粒体舒张 呼吸功能增强，ATP 保护心肌，减少凋亡,线粒体膜去极化,正常情况下的线粒体结构,缺血状态下的线粒体结构影响,线粒体KATP 开放剂对线粒体结构的影响,线粒体KATP开放剂尼可地尔预处理后,线粒体ATP敏感性K通道,具有心肌缺血预处理样的的保护作用 减轻缺血/再灌注心肌钙超载 减轻缺血/再灌注后的氧自由基损伤 抗心室重构尤其是抗心肌肥厚 抑制心肌细胞凋亡,mitoKATP与心肌短期保护作用,减少线粒体Ca2+超载 mitoKATP 通道开放使K+内流进入线粒体，降低了跨膜

6、电位差, 膜除极后减小Ca2+ 内流动力, 抑制了Ca2+ 内流, 从而有效防止线粒体内的钙超载，线粒体内Ca2+减少, 引起胞浆内Ca2+浓度增加, 激活蛋白激酶C(PKC)从而对心肌产生预处理保护,线粒体基质肿胀和能量代谢 mitoKATP 通道开放后, 伴随K+内流线粒体内渗透压升高，胞浆水分进入线粒体内引起基质肿胀。线粒体是能量代谢的场所, 线粒体基质容积的变化直接影响能量代谢, 而线粒体K+循环直接影响线粒体基质容积的改变 研究表明线粒体体积适当增加(10% 以内)能激活脂肪酸氧化和电子转移, 促进ATP 的生成,mitoKATP与心肌保护作用,喜格迈的抗心绞痛作用,17,Am J

7、Cardiol.1989; 63 : 18-24,喜格迈具有独特双重作用机制,Nitrates-like effects 类硝酸酯作用 -扩张大冠脉和容量血管 -降低前负荷,KATP channel opening ATP敏感的钾离子通道开放作用 -扩张微小冠脉，增加缺血区氧供 -模拟缺血预适应，保护心肌,尼可地尔,血管平滑肌,尼可地尔,尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制,18,激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性,Ca2+通道关闭， Ca2+内流,19,松弛曲线右移,尼可地尔具有独特的双重作用机制,同时具有类硝酸酯和KATP通道开放的双重作用,尼可地尔对冠状血管作用部位,2

8、0,后,给药后,给药前,前,NTG （20g/kg）,NTG （20g/kg）,尼可地尔 （200g/kg）,尼可地尔 （200g/kg）,*,*,*,*,100ID200 （m）,200ID （m）,与基线相比 *p0.05,与基线相比 *p0.01,关口展代等. 脉管学, 1988; 28: 811,微小冠脉,大冠脉,尼可地尔对冠脉直径和血流的作用,Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137,21,类硝酸酯作用 （扩张大冠脉）,K ATP通道作用 （扩张微小血管）,尼可地尔对冠脉的作用,喜格迈的心脏保护作用,对照组 (n=5),-40

9、,0,40 min,4 days,闭塞,再灌注,Murry CE. Circulation, 1986; 74: 1124-1136,缺血预适应减少缺血对心肌的损伤,缺血预适应通路：线粒体KATP开放起关键作用,PLC / PLD,AMP,ADP,ATP,cytosolic 5-NT,腺 苷,腺 苷,G 蛋白,DAG,线粒体 KATP 通道开放,细胞膜 KATP 通道,钙离子通道,G 蛋白,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,ecto 5-NT,AMP,PKC,K+,线粒体 KATP 通道开放,线粒体 KATP 通道开放,K+,26,试验方法 使用家兔分离心肌细胞，在缺血的细胞颗粒模型中

10、，观察长时间缺血所诱导心肌细胞凋亡情况 对照组：直接60分钟和120分钟的缺血处理 尼可地尔组：尼可地尔（100umol/L）预处理15分钟 尼可地尔+5-HD：尼可地尔（100umol/L）+5-HD 预处理15分钟 尼可地尔+HMR1098：尼可地尔（100umol/L）+HMR1098 预处理15分钟,Sato T et al. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 514,尼可地尔的心脏保护作用,5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂 HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂,尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞凋亡,5-HD: 5-羟葵酸盐，特

11、异性线粒体敏感性钾通道阻断剂 HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂,Sato T, et al. : J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 514-518,*：p0.05 vs 对照组,尼可地尔的药物预适应作用,Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345,Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345,尼可地尔模拟缺血预适应，保护心脏,尼可地尔对PTCA术中缺血程度的影响,试验对象 对于伴有1支左前降支病变，择期接受PTCA手术的慢性稳定型心绞痛患者30例 试验方法 在择期接受PTCA手术的1周前，将患者随机分为尼可地尔治疗组和安慰剂组，其中尼可地尔组患者接受尼可地尔（5mg,tid) 治疗，口服给药1周 将PTCA的球囊扩张设定为2分钟，以5分钟为间隔，反复操作2次 在第1次和第2次操作过程中，记录球囊扩张所