化学药物技术指导原则的要求和常见问题.ppt

1、2020/9/5,1,化学药药学研究指导原则的技术要求及常见问题国家食品药品监督管理局药品审评中心 原副主任、研究员 孔英梅,2020/9/5,2,化学药药学部分技术指导原则 1原料药制备和结构确准研究技术指导原则； 2制剂研究基本指导原则； *3质量控制分析方法验证技术指导原则； *4杂质研究技术指导原则； *5有机溶剂残留量研究技术指导原则； *6质量标准建立的规范化过程技术指导原则； 7稳定性研究技术指导原则。 （本部分内容为带*的技术指导原则）,幻灯片1,2020/9/5,3,化学药物质量控制分析方法、验证及常见问题 验证目的： 1判断采用分析方法是否科学、合理，是否有效控制产品的内在

2、质量。 2质量研究和质量控制的组成部分，确定质量标准基础。,幻灯片2,2020/9/5,4,质量控制分析方法验证的一般原则 1每个控制项目采用的分析方法，均需进行方法验证。 2不同的检测项目采用同一分析方法，验证要求重点不同。（实测分析）,幻灯片3,2020/9/5,5,方法验证的三个要素 1检测项目； 2分析方法； 3验证内容。,幻灯片4,2020/9/5,6,检测项目 鉴别 杂质检查（限度试验、定量试验）； 定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）； 其它特定检查项目：粒经分布、旋光度、分子量分布等。,幻灯片5,2020/9/5,7,分析方法 化学分析方法和仪器分析方法原理。 仪器及仪器参数

3、 试剂 系统适用性试验，供试品制备，对照品溶液制备、测定、计算、试验结果报告。,幻灯片6,2020/9/5,8,验证内容 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性。,幻灯片7,2020/9/5,9,专属性 专属性系指在其他成分（如杂质、降介物、辅料等）可能存在下采用的分析方法能够准确测定被分析物质的特性的能力 测定项目：鉴别反应、杂测检查、含量测定。有机溶媒残留量检查。,幻灯片8,2020/9/5,10,线性 线性系指在设计的范围内，检测结果与试样中被分析物的浓度（量）直接呈线性比例关系的能力，即制备一系列被检测物质浓度系列（至少5个浓度）进测测定，以测得的响应信

4、号作为被测物浓度的函数作图，考察是否线性，用最小二乘法进行线性回归。 测定项目：杂质量测定、含量测定。溶出度测定、有机溶媒残留量检查。,幻灯片9,2020/9/5,11,范围 范围系指能够达到一定准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。 测定的项目： 1含量测定：范围应为测试浓度的80%-100%或更宽 2制剂含量均匀度；范围应为测试浓度的70%130% 3溶出度或释放度：溶出度应为规定限度范围20%，释放度规定限度范围，从1小时后为20%至24小时后为90%，验证范围0110% 4杂质：拟定出规定限度的20%,幻灯片10,2020/9/5,12,准确度（真实

5、度） 准确度系指采用分析方法测定的结果与真实值或认可的参照值之间接近的程度，一般以回收率 （%）表示。 准确度试验设计需考证在规定范围内制备3个不同浓度的样品，各测定3次（共测定9次）。报告已知加入量的回收率（%）或测定结果平均值与真实值之差及其可性限。 检测项目： 1含量测定，原料药可用已知纯度对照品或样品进行测定，制剂可用含已知量被测物的各组份混合物进行测定。若全部组份测得困难，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，必要时，与另一个已建立准确度的方法比较结果。,幻灯片11,2020/9/5,13,2杂质定量试验 加入已知杂质进行测定； 本法测量结果，与另一个成熟方法比较，如药典方法或已经验

6、证过的方法。 已测定杂质或降解物的相关数据如采用二极管陈列检测器测定紫外光谱，当杂质的光谱与主成份光谱相似，可用原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照法），应明确作单个杂质与杂质总量相当于主成份重量的比（%）或面积比。,幻灯片12,2020/9/5,14,精密度 精密度系指在规定的测试条件下，同一均质样品，经多次（至少6次）取样，进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度），精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。 精密度可以从三个角度考察：重复性、中间精 离度、重现性。 1.重复性：是指在同样的操作条件下，在较短 的时间间隔内，由一个分析人员测定所得的 结果的精密度，重复性测定

7、可在规定范围内制备3个不同浓度的样品各测定3次（共9次）结果进行评价，或采用同一批样品（把被测物质当作100%），用至少6次结果进行评价。,幻灯片13,2020/9/5,15,2中间精密度：系指在同一个试验室，由于试验室内部条件改变（如：时间、分析人员、仪器设备）测定结果。 3重现性：指不同实验室之间，不同分析人员。测定结果，分析方法进入法定标准，需进行重现性试验。,幻灯片14,2020/9/5,16,检测限（灵敏度） 检测限系指试样中被分析物能够被检测 到的最低量。 1直观法：通过一系列已知浓度及被分析物的样品进行分析并能准确地检测被分析物的最小量及最低浓度。 2信噪比法：用于能显示基线噪音

8、的分析方法，一般以信噪比3：1或2：1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。,幻灯片15,2020/9/5,17,定量限 定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测结果应具有一定准确度和精密度。通常3倍于检测限或以信噪比为10：1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定 1直观法：通过对一系列含有已知浓度及被测物的样品进行分析在准确度和精密度都符合要求的情况下来确定被测物被定量的最小量 2信噪比法：可接受信噪比是10：1,幻灯片16,2020/9/5,18,耐用性 耐用性是指测定条件发生细小变动时，测定结果保持不变影响的承受程度，能否通过设计的系统适用性试验，尤其测试条件要求苛刻，方法中

9、性予以说明细小变动，HPLC中包括流动相组成或PH值，不用厂牌或不同批号的同类色谱柱，柱温流速等，GC中包括载气及流速，不同厂牌或批号色谱柱、固定相、担体、柱温、进样器和检测器温度等。,幻灯片17,2020/9/5,19,系统适用性试验 采用仪器测试方法进行验证时，将分析设备、电子仪器与实验操作，被测样品等一起完整的系统进行评估，系统适用性即为对整个系统进行评估的指标。所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分。 具体验证参数和方法参照中国药典有关规定。,幻灯片18,2020/9/5,20,方法再验证 1原料药合成方法改变，可能引入新杂质，杂质情况，含测专属性再验证。

10、 2制剂处方改变，可能影响检测的专属性，溶出度含测的准确度。 3分析方法改变，如检测波长改变，须重新进行方法学研究。 4已有国家标准的药品质量研究基于1、2情况与已上市品比较无法一致性，因此需对分析方法再验证。,幻灯片19,2020/9/5,21,方法验证注意问题 1方法验证内容选择和验证设计方案合理充分，验证过程规范严谨。 2方法验证整体性和系统性，验证内容相互关联，是一个整体，如鉴别项目要求专属性。 一般采用二种以上方法体现鉴别项目的整体专属性。 3方法验证之间关联性、相互补充，如原料药含测采用容量滴定法，方法本身专属性差，杂质检测采用专属性较高色谱法，体现整体检测方法具有专属性。,幻灯片

11、20,2020/9/5,22,质量控制分析方法检测项目,幻灯片21,2020/9/5,23,常见主要问题： 1验证内容不全； 2验证重点不突出，如对有关物质检查重点为专属性和灵敏度； 3验证方法不科学，如破坏性试验，条件太激烈或无效。,幻灯片22,2020/9/5,24,化学药物的杂质研究 一、研究的意义 二、杂质的来源 三、杂质的分类 四、分析方法学研究 五、数据积累 六、限度确定,幻灯片23,2020/9/5,25,一、杂质研究的意义 控制产品纯度，保证安全有效 促进生产工艺、制剂处方工艺、包装的优化 为药品贮藏条件及有效期的预测提供依据,幻灯片24,2020/9/5,26,二、杂质来源

12、（一）工艺杂质 （二）降解物 （三）反应物及试剂中混入杂质（外源性 杂质）,幻灯片25,2020/9/5,27,（一）工艺杂质 1.原料药在合成过程中产生（实例分析） 2. 制剂在不合理处方和制备工艺过程中产生（实例分析） 3溶剂、试剂、中间体残留 4痕迹量的催化剂如Ag、Hg的使用,Pd-C的使用。 5无机杂质，硫酸盐，卤化物。,幻灯片26,2020/9/5,28,（二）降解产物 降解产物的产生与药物本身的结构、理化特性和稳定性有密切关系。 如酯类结构药物：阿司达林 O-C=O OH CH3 + H2O +CH3COOH COOH COOH 如酰胺类结构药物青霉素类抗生素 S CH3 R-C

13、ONH-CH-CH A C CH3 C N CHCOOH S H2O CH3 RCONHCHCH C CH3 CH COOH C A环为内酰胺环 O OH,幻灯片27,NH,O,2020/9/5,29,如甙类结构药物： 氨氨糖甙类抗生素 链霉素 NH NH H2NC HN NH C NH2 链霉狐 CH CH O 链霉糖,幻灯片28,OH,O,HC,CH3,CH,O,OHC,CHNHCH3,HCOH,HO-C-H,CH,CH2OH,O,N-甲基葡萄糖,HO,OH,本品二键断裂生成链霉胍、链霉糖、N-甲基葡萄糖,2020/9/5,30,药物结构中易被氧化功能团：羟基、巯基、羰基、氨基、碳碳双键等

14、 1羟基，主要酚羟基、醇羟基，如VC O O C C COOH COOH 1/2o2 H2O + VC 脱氢VC 二酮克洛糖酸 二羟基丁酸 草酸,C-OH,C-OH,HC,HO-CH,CH2OH,C=O,C=O,HC,HOCH,CH2OH,O,C=O,C=O,HOCH,H-C-OH,CH2OH,HOCH,HC-OH,CH2OH,幻灯片29,O,COOH,COOH,2020/9/5,31,2巯基 脂肪性或芳香性巯基均易氧化，一般形成二硫化合物 CH2CHCOOHCH2CHCOOH S NH2 S CH2CHCOOH NH2 半胱氨酸 胱氨酸,幻灯片30,SH,NH2,2020/9/5,32,3羰

15、基 主要是醛类化合物 如：中药中鱼醒草的有效成份癸酰乙醛（鱼醒草素）易氧化成癸酰二酸 OO O CH3（CH2）8C CH3（CH2）8C CH2 CH2COOH,幻灯片31,O,C,H,2020/9/5,33,4氨基 主要是芳香佰胺 易氧化生成 醌或偶氮化合物 如：磺胺类药物 NH2 RHNSO2 N 2 O RHNSO2 N SO2NHR 或RHNSO2 N=N SO2NHR O,幻灯片32,2020/9/5,34,5碳碳双键：典型的游离基链式反应。 初始在日光热，或其他因素影响产生微量游离R，此游离基又可使双键邻近的碳原子变成带有一个电子的游离基。 R+R1CH2CH=CHR2 RH+R

16、1CHCH=CHR2 生成物与空气中氧结合形成过氧化物 O O R1CHCH=CHR2+O2 R1CHCH=CHR2,幻灯片33,2020/9/5,35,此游离基再与其它分子反应 O O R1CCH=CHR2+R1CH2CH=CHR2 O OH RCCH=CHR2+RCHCH=CHR2 如此反复连续进行，而生成的过氧化物，再分解生成醛 或酸类化合物（不饱和脂肪酸变质机制） 其他如沙星类合成抗菌素遇光、光解反应，产生光解物质。,幻灯片33(续),2020/9/5,36,（三）反应物及试剂中混入杂质（外源性杂质） 起始原料带入 合成头孢氨苄时，终产物中的异构体由起始原料-7ACA中残留的2异构体引

17、入。 起始原料L-半胱氨酸，由于光学纯度未控制影响终产品质量 盐酸格拉司琼一采用关键中间体托品醇，其由托品酮还原托品醇，还原剂有立体选择性反应温度时间对托品醇质量影响极大，可能产生立体异构体托品醇，若托品醇质 控差影响产物质量。 合成洛美利嗪，起始原料2、3、4三甲氧基苯甲醛，双（4氟苯基）甲基呱嗪的合成使用甲苯，乙腈等二类以上有机溶剂，终产物须观察二类有机溶剂残留。 痕迹量的催化剂如Ag、Hg的使用，无机杂质硫酸盐，卤化物。,幻灯片34,2020/9/5,37,三、杂质的分类 按毒性和生物活性分： 一般杂质、毒性杂质、有生物活性杂质。 按化学类别和性质分： 有机杂质、无机杂质、残甾溶剂。 按

18、结构分： 几何异构体、光学异构体、聚合物，其他甾体，氨基酸等。,幻灯片35,2020/9/5,38,杂质的分类 有机杂质包括工艺中产生的杂质和降解物化学结构与目标化合物的分子式类似或具渊源关系，通常称有关物质。 无机杂质在原料药及制剂生产或输送过程中产生的无机物质，如无机盐，重金属， 活性炭等。 残甾溶剂在起始原料、关键中间体、原料药合成及制剂生产过程中使用的有机溶剂。,幻灯片36,2020/9/5,39,杂质的来源类别说明什么？ 1杂质研究和工艺研究有关； 2杂质研究和药物结构有关； 3杂质研究和稳定性研究有关； 4杂质研究和质量研究有关； 5杂质研究和标准制定有关； 6杂质研究和药理毒理、

19、临床研究有关。,幻灯片37,2020/9/5,40,四、杂质分析方法的研究 常用色谱法 单一方法不能对多个杂质的检测可采用 两种或两种以上的方法互为补充。（实例 分析）,幻灯片38,2020/9/5,41,方法的建立 常用RP-HPLC法，色谱柱多选用C18柱、C8柱、苯基柱，氨基柱也有使用。流动相甲醇水系统，必要时加入乙腈或少量酸碱溶液，缓冲液等。 采用C18柱 流动相中有机溶剂加入通常5% 流动相PH值2-8 PH8溶解硅胶载体宜选用耐碱填充剂。 PH2键合相易水解脱落宜选用耐酸填充剂。 检测器：紫外检测器。,幻灯片39,2020/9/5,42,方法的建立 注意： 1检测器氘灯老化，降低检

20、测灵敏度； 2极性小的化合物可能难以被洗脱，采用梯度 洗脱法； 3.某些杂质无紫外吸收或其特征波长与检测波长 相差较大，考虑各杂质吸收特征，特定波长检测特定杂质，改用其他类型检测器，如糖类药物采用折光检测器。,幻灯片40,2020/9/5,43,方法的建立 TLC法设备简单、操作简便，适用于限度检查。 对照品比较法已知杂质； 自身对照法已知杂质，未知杂质，注意色调 一致； 检测方法显色法，荧光扫描法（化学药一般 不用薄层扫描法）等。,幻灯片41,2020/9/5,44,分析方法的验证 专属性（分离度） 1杂质可获得：粗品，中间体、辅料与主要成份的分离试验。 2杂质难易获得：据化合物结构特点、制

21、剂、处方工艺，强制降解试验（酸、碱、温度、氧化、光等条件） 3.峰纯度考核：二极管阵列、质谱，改变流动相比例。,幻灯片42,2020/9/5,45,专属性研究中注意问题： 1重视中间体、粗品在方法专属性验证中的作用； 2破坏条件中摸索破坏后的主峰为原主峰8090% 3注意目标化合物敏感条件下的破坏试验。 4. 考察最难与主峰分离物质分离情况。,分析方法验证,幻灯片43,2020/9/5,46,幻灯片44,灵敏度：通常用检测限及定量限表示 可直观评价； 信噪比。,分析方法验证,2020/9/5,47,幻灯片45,分析方法验证 灵敏度检测中常见问题 1方法定量限高于杂质限度（实例分析） 2忽视检测

22、方法筛选（包括检测波长选择，及流动 相本底吸收的测定） 3检测限及定量限试验观察方法及结果计算不当。 4TLC法未进行灵敏度考察。,2020/9/5,48,分析方法验证 精密度 准确度 线性 同分析方法技术指导原则要求 范围 耐用性,幻灯片46,2020/9/5,49,定量方法（HPLC） 已知杂质：1杂质对照品法需备杂质对照品。 2加校正因子主成分自身对照法， 一次性提供杂质对照品。 未知杂质：不加校正因子的主成分自身对照。 峰面积归一化法： 1主成份与杂质含量相差大。 2仪器对微量杂质和常量主成份的积分精密度和准确度可能不相同，造成仪器响应值与浓度不一定在同一线性范围内，所以一般不采用。,

23、幻灯片47,2020/9/5,50,五、数据的积累 目的：确定杂质限度提供依据 优化处方和制备工艺提供信息 方法：列表汇总药品研制过程所有批次样品， 尤其是安全性试验和临床研究用样品 对可能影响影响杂质情况的因素和杂 质测定结果分析比较。,幻灯片48,2020/9/5,51,幻灯片49,数据的积累 原料药杂质研究记录表,2020/9/5,52,幻灯片49(续）,制剂杂质研究的记录表,2020/9/5,53,幻灯片50,药物杂质研究与安全性和临床研究关系,2020/9/5,54,幻灯片51,原料药制备规模与杂质关系,2020/9/5,55,幻灯片51(续),制剂制备规模与杂质关系,2020/9/

24、5,56,幻灯片52,杂质限度分类（ICH） 报告限度：高于此限度的杂质均在检测报告中报告 应报具体的检测数据 鉴定限度：高于此限度的杂质均应进行定量分析确定其化学结构 质控限度：在质量标准中高于此限度的杂质均应提供充分的依据。,2020/9/5,57,幻灯片53,原料药的杂质限度,2020/9/5,58,幻灯片54,制剂的杂质限度,2020/9/5,59,六 杂质限度的确定 稳定性考察 原料药的制备工艺 制剂工艺 降解途径 上述四方面研究结果和批次检测结果预测正式生 产时产品的杂质概况,幻灯片55,2020/9/5,60,杂质限度的确定 基本原则1杂质的特性（毒性、生物活性） 安全性试验和临

25、床研究用样品的 杂 质情况及试验结果 药品稳定性 适当考虑大生产的可行性及其批间 的正常波动性。,幻灯片56,2020/9/5,61,杂质限度的确定 基本原则 2在确保安全性前提下，根据中试以上规模产品实测情况,考虑实际生产的波动性及产品稳定性限度可适当放宽。 3来源于原料药杂质，若不是本身降解产物，且限度已在原料药标准中控制，则制剂中可重点控制降解产物。,幻灯片57,2020/9/5,62,杂质限度的确定 创新药 1杂质单体进行药理、毒理试验 2汇总进行药理毒理试验时药物样品含杂质情况。,幻灯片58,2020/9/5,63,杂质限度的确定 创新药： 3药理毒理试验结果，无明显反映杂质有关的

26、毒副作用若超出表中报告限度，亦可认为 杂 质含量已过安全试验 4新药上市后继续监测不良反应，并对新增不 良反应进行分析，是否与杂质有关的质量问题。 5特殊药物，据用药人群、剂量，用药周期， 临床经验等权衡利弊，对杂质的限度适当调整。,幻灯片59,2020/9/5,64,杂质限度的确定 仿制药 1根据已有国家药品标准，制定相应杂质限度 2与已上市品种（首选原发厂效期内产品）进行全 面质量对比研究，参考稳定性、考察结果，决定 是否在标准中进行杂质检测及制订相应限度。 3仿制品中产生的新杂质量高于杂质限度的规定时， 或高于已上市仿制品的杂质实测值的两倍，应考 虑优化处方和工艺，使杂质含量降到规定限度

27、内， 若达不到要求，则应做必要的安全性研究。,幻灯片60,2020/9/5,65,杂质限度的确定 其他类新药 1改变给药途径的改剂型产品，其杂质限 度的 确定，参照创新药的要求进行。 2若能获得已上市的对照品，在详细的质 量对比研究的基础上确定杂质限度，若 不能获得上市对照品，则应参照创新药 物的要求确定杂质限度，或通过详细的 安全性试验，证实已有杂质限度是安全的。,幻灯片60(续),2020/9/5,66,无机杂质的研究 研究原则：结合生产工艺与产品稳定性，选择需要研究的杂质可采用药典收载杂质及其检测方法 分析方法：药典附录方法，炽灼、重金属、砷盐等。对新杂质，提倡采用新技术离子色谱法，IC

28、P-MS等。 限度确定参照药典附录规定，注意给药途径，用药人群，适应症，剂量等。,幻灯片61,2020/9/5,67,复方制剂的杂质研究 1复方中最不稳定主药的降解产物，和其他主药带进的毒理杂质或含量较高杂质（尤其已知杂质）作杂质检测的目标 2杂质研究重点，主药之间、主药与辅料之间相容性研究（实例分析）,幻灯片62,2020/9/5,68,复方制剂的杂质研究 主药之间相容性试验： 按处方比例组合后，据影响因素，试验条件观察结果，各项主要指标比较前后变化，必要时与各原料药分别作平行对照、制定本身变化还是相互作用的影响。 检测方法：同单方制剂杂质研究，难以实现杂质的控制，综合质量研究的其他项目，总

29、体把握杂质的控制。,幻灯片63,2020/9/5,69,复方制剂的杂质研究 检测方法： 1.HPLC专属性，复方成分极性相差较大 常采用梯度洗脱或不同色谱系统分别测定 注意避免杂质的漏检测或重复计标 2.检测波长兼顾各成份的杂质或降解产物 当UV吸收相差较大可采用不同检测波长 分别测定或换用通用型检测器,幻灯片64,2020/9/5,70,复方制剂杂质控制 标准控制 原料药质量控制、制备工艺 的过程控制 建立有效的检测方法 对主要不稳定主药质控,幻灯片65,2020/9/5,71,杂质研究的阶段性 申报临床前，对已有批次产品的杂质进行较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床前

30、研究用药品是安全的。 临床研究期间，对杂质分析进一步数据积累和方法改进。 申报生产时随生产规模扩大若产生新杂质或已有杂质含量超出原有限度，应据表幻灯片53表幻灯片54判断含量合理性，杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。,幻灯片66,2020/9/5,72,有机溶剂残留量研究 残留溶剂的定义 有机溶剂来源、分类 质量标准的制订和修订 溶剂残留量研究原则 检测方法的建立 申报资料中常见问题,幻灯片67,2020/9/5,73,残留溶剂的定义 在原料药或辅产的生产中和在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能安全去除的有机溶剂,幻灯片68,2020/9/5,74,溶剂允许量

31、表示方法 允许日暴露量（Permitted daily exposure PDE）指某一溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量以mg/天计。 日摄入总量不超过10g无需进一步计标浓度限度,幻灯片69,2020/9/5,75,幻灯片70,有机溶剂分类,2020/9/5,76,有机溶剂分类 第一类溶剂：苯、四氯化碳、1.2二氯乙烷、 1.1二 氯乙烯 、1.1.1三氯乙烷等应避免使用 第二类溶剂：乙腈、氯仿、甲醇、吡啶、四氢呋喃、甲 苯等27种应该限制使用 第三类溶剂：乙酸、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、乙醚正丙 醇等27种应GMP或质、量要限制使用 第四类溶剂：石油醚、三氯乙酸、导辛烷、2.2二甲基

32、 丙烷等10种，尚无足够毒理学资料,幻灯片71,2020/9/5,77,药物中有机溶剂来源 原料药/辅料作为合成原料或反应溶剂引入 反应的付产物引入 由其他合成原料或其他溶剂带入 制 剂 各种成分（原料药、各辅料）带入 制剂制备过程引入,幻灯片72,2020/9/5,78,何类有机溶剂进行研究的原则 第一类溶剂：无论任何步骤使用均需进行检测 第二类溶剂：无论任何步骤使用均需进行检测 第三类溶剂：仅对用于终产品精制的进行研究 检测,幻灯片73,2020/9/5,79,何类有机溶剂进行研究的原则 第四类：1.若结构与毒性大的溶剂非常接近，建 议尽量不使用 2.中间体处理时尽量除尽 3.据结构、理化

33、特性参考其他有机溶剂 检测和控制 4.检测图上出现未知峰，应分析归属， 否则控制挥发性杂质总量,幻灯片74,2020/9/5,80,质量标准的制订和修订 第一类溶剂1.均需订入标准 （1.1.1 三氯乙烷可参照第二类溶剂 要求） 2.尽量避免使用，采用替代溶 剂，质量标准随之修订,幻灯片75,2020/9/5,81,质量标准的制订和修订 第二类溶剂 1.临床用质量标准，据研究结 果制订 无残留 可暂不订入 有残留 订入质量标准 2.试行/正式标准 根据对多批中试 和工艺化生产 规模研究结果 无残留 不订入 有残留 保留或增加残留量检查,幻灯片76,2020/9/5,82,质量标准的制订和修订

34、第三类溶剂1.临床用质量标准，据临床前研究结果 将有残留的溶剂订入标准。 2.试行/正式标准，据多批中试和工业化生 产 规模研究结果，在临床用质量标准基 础上进一步完善修订后形成。,幻灯片77,2020/9/5,83,检测方法建立 常用检测方法：GC 特 点：灵敏度高、选择性好、样品用 量少 检测条件的确定据药物和待测溶剂性质 方法学验证结果 尽量采用同检测条件控制多种类的 有机溶剂,幻灯片78,2020/9/5,84,检测方法建立 进样方法 溶液直接进样 沸点高溶剂 顶空进样法 沸点低溶剂，样品干扰测定 样品配制法 1)水或其他合适溶剂配制，溶液直接进样 2)水或不挥发性酸、碱液配制，顶空进

35、样 3)N、N一二甲基甲酰胺或二甲基亚砜配制非 水溶性药物顶空进样 4) 对照品溶液与供试品溶液配制方法相同,幻灯片79,2020/9/5,85,检测方法验证 专属性 检测限* 定量限 精密度 线 性 准确度 耐用性,幻灯片80,2020/9/5,86,申报资料中常见问题 1.不合理采用第一类溶剂，如：采用四氯化碳对中间体重结晶 2.近期文献合成中已改用第二类溶剂，研究者仍采 用远期文献一类溶剂 3.无法避免第一类溶剂，但又未检测。 4.仿制药合成中采用二类溶剂，由于原国家标准未 制订残留溶媒检查因而本品亦不检测。 5.第二类溶剂在合成中末三步前使用，但未检测,幻灯片81,2020/9/5,8

36、7,申报资料中常见问题 6.第三类溶剂（如：常用丙酮）精制未检测 7.不重视数据积累，不重视对中试、生产规模产品 中残留溶剂的研究 8.把所有合成中采用溶剂均制订入质量标准中 9.供试品配制不合适，如：以水配置水难溶性药物 10.发现残留溶剂已超出允许范围，如氯仿残留量 高于0.006%，乙醇残留量高于0.5%，不分析原因、不优化工艺降低残留量,幻灯片82,2020/9/5,88,化学药物质量标准建立的规范化过程 质量标准建立的基本过程 药品的质量研究 质量标准的制订 质量标准的修订,幻灯片83,2020/9/5,89,质量标准建立的基本过程 （一）质量研究的内容： 研制产品的特性：原料药结构

37、特征、理化 性质制剂剂型特点、临床用法、辅料对制 剂安全性有效性影响。 如：眼用制剂中防腐剂注射剂中的抗氧剂、 稳定剂,幻灯片84,2020/9/5,90,制备工艺对产品影响： 原料药合成过程起始原料、 试剂、合成中间体及副反 应产物以及有机溶剂 制剂所用辅料、工艺影响、 可能产生降解物，生产规模 对产品影响。,幻灯片84（续）,药 品 的 稳 定 性 ：贮藏过程中质量可能发生变化。,2020/9/5,91,质量标准建立的基本过程 （二）方法学研究 包括方法的选择和方法的验证 方法选择的依据：文献依据、理论依据、试验依据 常规项目可采用药典收载方法如：无机杂质测定方法 鉴别项：重点考察专属性

38、检查项：重点考察专属性、灵敏度和准确性 有关物质检查和含量测定：二种以上方法进行对比研究择优选择 选择到方法进行方法的验证,幻灯片85,2020/9/5,92,质量标准建立的基本过程 （三）质量标准项目及限度的限定 设置通用项目 针对产品自身特点项目 限度基于安全性、有效性（包括对工业化生产规模产品考察） 一般性杂质参照中国药典有关的规定限度 特殊杂质基于试验结果和文献依据,幻灯片86,2020/9/5,93,质量标准的制订 一般包括药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名）、化学结构式分子量、分子式、化学名（原料药）、含量限度、性状、理化性质（原料药）鉴别、检查（原料药的纯度检查项目、与剂型相关

39、的质量检查项目等）含量（效价）测定、类别、规格（制剂）贮存制剂（原料药）有效期,幻灯片87,2020/9/5,94,各项目有相应的起草说明 参照现行版中国药典的规范用语和格式 制订合理可行质量标准,幻灯片87（续）,2020/9/5,95,质量标准修订 质量标准阶段性 临床研究用质量标准：保证使用样品安全性 生产用试行质量标准：保证使用样品安全性有 效性外标准的实用性 生产用正式质量标准：积累多批产品测定数据 提供试行标准修订转正 使标准更合理、实用。,幻灯片88,2020/9/5,96,质量标准修订 药品研发过程实践，验证方法的可行性和稳定性 分析技术发展 多批样品数据积累 生产工艺放大成熟

40、 设置项目合理、方法成熟、稳定、操作简便、快捷 质量标准修订提高，更客观全面反映产品质量情况 。,幻灯片89,2020/9/5,97,三、药品的质量研究 （一）质量研究用样品 （二）原料药质量研究的一般内容 （三）制剂质量研究的一般内容 （四）方法学研究,幻灯片90,2020/9/5,98,质量研究用样品 工艺和质量稳定后试制至少三批样品。 中试放大或工业化生产规模的多批样品 进一步考察质量标准可行性。,幻灯片91,2020/9/5,99,原料药质量研究的一般内容 1.性状 3.检查 2.鉴别 4.含量测定,幻灯片92,2020/9/5,100,原料药质量研究一般内容 1.性状 外观：色泽、臭

41、、味、结晶性等，注意贮存期内 变化，如：遇光变色，易吸湿等 溶解度：水和常用溶剂的溶解度 常用溶剂： 与被测物溶介特性密切相关 配制制剂用 制备溶液或精制用 熔点或熔矩，范围3-4，熔矩2,幻灯片93,2020/9/5,101,旋光度或比旋度，注意温度、浓度对测定影响 吸收系数1%（g/ml）应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定。并对结果进行统计处理 其他：相对密度、凝点（液体原料药）镏程、折光率（植物精油）粘度、碘值、酸值、皂化值、羟值（脂肪与脂肪油类）,幻灯片93（续）,2020/9/5,102,原料药质量研究一般内容 2.鉴别：常用方法：化学反应、色谱法、光谱法 化学反应：选择

42、功能团专属化学反应、显色反应、 沉淀反应盐类离子反应 色谱法：气相色谱（GC）、高压液相色谱（HPLC）、薄层分析（TLC） 光谱法：红外光谱（IR）、紫外可见光谱（UV）指定溶剂中最大吸收波长或几个最大吸波长的吸收度比值,幻灯片94,2020/9/5,103,原料药质量研究的一般内容 3.检查 一般杂质：氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残查等（试制产品在检验时应配制不同浓度系列溶液考察多批数据、确定杂质范围） 有关物质：起始原料、中间体、聚合物、副反应产物、降解产物等,幻灯片95,2020/9/5,104,有机溶剂 晶型 粒度、粒度分析制订限度 溶液澄清与颜色、溶液酸碱度 干燥失重和水分

43、异构体 其他：聚合物药物检查平均分子量 （以上实例分析检查的必要性）,幻灯片95(续),2020/9/5,105,原料药质量研究的一般内容 4.含量（效价）测定：理化方法测定药品含量称“含量测定”，生物学方法或酶化学方法测定是药品效价称“效价测定”如：某些抗生素效价测定,幻灯片96,2020/9/5,106,制剂质量研究的一般内容 1. 性状 3.检查 2. 鉴别 4.含量测定,幻灯片97,2020/9/5,107,制剂质量研究的一般内容 1.性状：考察样品的外形和颜色 片 剂：压制片或包衣片（糖衣、薄膜衣） 颜色 去包衣后片蕊颜色 片子形状异形片（长条、椭圆、三角 形等） 片面的印字或刻痕商

44、标记号 硬胶囊：形状、内容物颜色 注射液：澄明、混悬、粘稠性液体、色泽、 贮藏过程有否变化,幻灯片98,2020/9/5,108,制剂质量研究的一般内容 2.鉴别：专属性强、操作简便方法 二种以上不同类的方法如：化学法、 HPLC法 3. 检查：符合相应的中国药典制剂通则中 的共性规定，另据剂型特点、工艺 及稳定性考察结果、制订其他的项 目。,幻灯片99,2020/9/5,109,如：口服固体制剂：溶出度、杂质等检查 小剂量制剂：含量均匀度检查 注射剂：PH值、颜色、杂质检查 大输液：不溶性微粒、重金属检查 注射用粉末或冻干品：干燥失重或水分检查,幻灯片99（续）,2020/9/5,110,制

45、剂质量研究的一般内容 3.检查 含量的均匀度： 片剂、胶囊、无菌粉末规格10mg的品种或主药含量小于每个重量5%品种 其它制剂，标示量2mg，主药含量小于每个重量2%的品种 有效浓度和毒副反应浓度接近，混匀工艺困难，每个标示量小于25mg,幻灯片100,2020/9/5,111,溶出度：口服固体制剂 水中难溶药物 治疗量与中毒量接近的品种 易溶水的药物、在质量研究中应进行研究，但不一定订入质量标准,幻灯片100（续）,2020/9/5,112,制订质量研究的一般内容 3.检查 释放度：缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂，测定释放曲线和释放度均一性、并对释药模式分析 杂 质：重点降解产物 脆碎度：非

46、包衣片、包衣片的片蕊应检查,幻灯片101,2020/9/5,113,PH值：注射剂、其他液体制剂，如：口服溶液均应检查 异常毒性：升压物质、降压物质、注射剂需检查 有机溶剂残留：工艺中使用有毒有机溶剂均应检查,幻灯片101（续）,2020/9/5,114,制剂质量研究的一般内容 3.检查 其他：影响产品安全性和有效性的辅料， 具体视情况，定量研究 如：静脉注射剂中抗氧剂、增溶 剂、眼用制剂中防腐剂 4.含量测定：采用专属、准确的方法对制 剂的含量（效价）进行测定,幻灯片102,2020/9/5,115,方法学研究 1.方法选择及验证一般原则 选择有依据：文献依据、理论依据、试 验依据。常规项目

47、可采用 中国药典收载的方法。 针对药品研究的试验方法，经详细方法学验证，确认可行性。,幻灯片103,2020/9/5,116,方法学研究 2.常规项目试验的方法：参考中国药典附录方法如：溶解度、溶点旋光度或比旋度、吸收系数、凝点、镏程、相对密度、折光率、粘度 碘值、酸值、皂化值、羟值、PH值、水份、干燥失重、粒度、重金属、 炽灼残渣、砷盐、氯化物、硫酸盐、溶液的澄清度与颜色、,幻灯片104,2020/9/5,117,崩解时限、热源（剂量实际探索或参考文献）、细菌内毒素、微生物限度异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒 、融变时限、重（装）量差异等。 注意：样品、杂质、辅料等是否对测定有干扰

48、若采用与药典不同方法，需进行详细方法学 研究,幻灯片104（续）,2020/9/5,118,方法学研究 3.针对所研究药品的试验方法 鉴别试验 尽量采用与原料药相同方法，但辅 料干扰不 宜用，增订同类药物或化学结构近似药物相 区别（实例分析） 若制剂含量甚微，一般采用色谱法 采用紫外分光光度法，可用含测的最大吸收波长或特定波长下的吸收度或吸收度比值（实例分析） 杂质检查：同原料药，注意排除辅料干扰,幻灯片105,2020/9/5,119,方法学研究 3.针对所研究药品的试验方法 溶出度： 检测方法、转篮法、100转/分；浆法50转/分 溶出量：45分钟达到75% 小杯法用于小规格品种 溶出解质

49、：水、0.1mol/L盐酸、缓冲液（PH值 3-8）,幻灯片106,2020/9/5,120,难溶性药物酌情加入表面活性剂（如：十二烷基磺酸钠）加入有机溶剂应有文献依据，一般0.5%. 注意：介质脱气、温度控制、取样位置设定 仿制药应与被仿制药进行溶出/释放均 一性试验，比较每个时间点的溶出数据 和RSD值。必要时在不同PH值解质中比较,幻灯片106 （续）,2020/9/5,121,方法学研究 3.针对所研究药品的试验方法 释放度：缓释与控释制剂按中国药典释放度第一法 检查并考察在不同PH值解质中的释放情况 肠溶制剂 按中国药典释放度第二法检查 透皮贴制 按中国药典释放度第三法检查,幻灯片1

50、07,2020/9/5,122,注意：仿制药与被仿制药需同时平行比较释 放度 含量测定 若辅料不干扰，选用原料药的 含量测定方法 采用对照品的紫外分色光度法 色谱法 比色法,幻灯片107（续）,2020/9/5,123,质量标准的制订 （一）质量标准制订的一般原则 （二）质量标准项目和限度的确定 （三）质量标准的格式和用语 （四）质量标准的起草说明,幻灯片108,2020/9/5,124,四、质量标准制订的一般原则 1.充分考虑药品的安全性和有效性 2.在生产、流通、使用各环节影响 3. 采用的方法经过验证、符合准确、灵敏、简便、快捷，有适用性和重现性 4.制剂质量标准与原料药质量标准关联性

51、5.检测项目，分析方法和限度，合理可行,幻灯片109,2020/9/5,125,质量标准项目和限度的确定 1.项目确定一般原则：通用性、针对性 2.原料药质量标准中项目：药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名） 化学结构式、分子式、分子量、化学名、含量限度、性状、理化性质、鉴别、检查、含量（效份）测定、类别、贮藏、制剂、有效期等项。 检查项包括：酸碱度（盐类、可溶性原料药），溶液的澄清度与颜色（抗生素或供注射用原料药），一般杂质（氯化物、硫酸盐、重金属、炽灼残渣 、砷盐等）有关物质，有机溶剂残留，干燥失重或水分。,幻灯片110,2020/9/5,126,其他项目根据具体产品特点设置， 如多晶型药物：不同晶型生物活性有差别对晶型限定 手性药物：异构体控制 直接分装无菌粉末：原料药的无菌（细菌 内