皮肤淋巴瘤诊断和治疗进展PPT参考幻灯片

1、皮肤淋巴瘤（cutaneous lymphomas）,独特之处,T免疫表型为主：T细胞亚型占75%，B细胞亚型占25% 皮肤T细胞淋巴瘤的病程表现多为多阶段过程 皮肤内含的细胞因子和免疫细胞是唯一能影响皮肤淋巴瘤细胞生物学行为的微环境 同一组织学类型的原发性皮肤和淋巴结性淋巴瘤，在癌基因、表面抗原表达和临床预后上往往不同。 除少数亚型外，原发皮肤淋巴瘤大多进展缓慢，有自发消退倾向，预后良好。 治疗策略与系统性淋巴瘤明显不同,WHO/EORTC 分类,Willemze R, et al. Blood. 2005;105:3768-3785.,WHO/EORTC 分类,Willemze R, et

2、 al. Blood. 2005;105:3768-3785.,表皮,真皮,表皮、真皮乳头层、真皮下组织、附件周围是典型T淋巴细胞浸润区域 ，相当于淋巴结的副皮质区和滤泡间区。 真皮中、下层及其血管周围是B淋巴细胞区域。,皮肤免疫系统,皮肤免疫系统的细胞成分 角质形成细胞：分泌许多细胞因子；辅助朗格汉斯细胞摄取和递呈抗原 淋巴细胞：主要为CD4+T淋巴细胞，其次为CD8+T细胞；主要分布为真皮乳头内的毛细血管后小静脉丛周围；亲表皮特性 朗格汉斯细胞：递呈抗原，分泌许多T淋巴细胞反应过程中所需细胞因子，并能控制T淋巴细胞迁移。,皮肤免疫系统的分子 细胞因子：主要由角质形成细胞产生，其次为朗格汉斯

3、细胞、T淋巴细胞等 IL-1促进角质形成细胞、成纤维细胞增殖 IL-6刺激表皮增殖 IL-8中性粒细胞趋化，促进T淋巴细胞亲表皮,第五版 皮肤性病学,MF恶性T淋巴细胞表面标记,CD3 and T-cell receptor,CD4 (TH 2 subtype),CD45RO (Memory T Cell),CLA (Cutaneous Lymphoid Antigen),LFA-1,CD26 (-)/(+),CD25 (+)/(-),CD7 (-)/(+),CCR4,蕈样霉菌病的分子病理机制,Girardi M et al. N Eng J Med. 2004;350:1978-1988.,

4、亲表皮现象,血管,从血管中迁移出,表皮,Pautriers 微脓肿,真皮,历史回顾,Patient Lucas (Monographie des Dermatoses, Alibert, 1832).,原发皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL),蕈样霉菌病(MF) 最常见的皮肤CTCL 斑片、斑块和/或肿瘤 典型病理组织学特点 恶性淋巴细胞表皮浸润 脑回核恶性淋巴细胞 来源自成熟T辅助细胞，因此表达CD4是其标志。 亲表皮 (Pautriers 微脓肿) 早期皮损可见反应性良性T淋巴细胞,CTCL 分期: T1, T2,大约有50%-70%的MF/SS表现为局限性皮肤斑片或斑块,T1,T2,Kim, Y

5、. H. et al. Arch Dermatol 2003;139:857-866,CTCL 分期: T3 肿瘤期,从斑片或斑块缓慢进展所致 肿瘤期患者预后较差,CTCL 分期: T4 (续),预后不良因素 PAS染色阳性 免疫表型：CD4 阳性，CD7阴性 循环中大量 Szary 细胞,IV 期/Szary综合症,CTCL 分期: T4,MF/Szary 综合症：广泛红皮病 累及外周血 顽固瘙痒,Sausville EA, et al. Ann Intern Med. 1988;109:372-382.Schester GP, et al. Blood. 1987;69:1-9.,MF的病

6、理组织学表现,真皮内小淋巴细胞浸润，在表皮内可见Pautriers微脓肿,MF 组织病理,免疫表型 典型免疫表型: CD4+, CD8-, CD26-, CD45RO+ 经常丢失全T细胞表面标志CD5和/或CD7 早期病变 反应性CD8+T淋巴细胞浸润 皮肤树突细胞 T细胞受体克隆重排有助诊断,肿瘤期,Pautrier微脓肿,CD3-,CD7-,肿瘤期丧失亲表皮性；泛T细胞标志缺失,MF: 推荐检查,常规检查包括: 详细的病史和仔细的体格检查，尤其应注意皮肤、淋巴结、肝和脾情况 全血细胞计数、手工白细胞分类 外周血涂片计数Szary 细胞数量 生化检查 乳酸脱氢酶(LDH) 如有肿大淋巴结，应

7、进行活检,MF:其他检查,外周血流式细胞术检测CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD26、CD45RO，PCR检测TCR重排。 可溶性白细胞介素2受体 影像学检查 (CT scans) AB的患者前后及侧位胸部X线检查，可行全身淋巴结超声检查。 A的患者应进行胸腹盆腔的CT检查，有条件可做正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查,鉴别诊断,CD30+ 皮肤T细胞淋巴瘤 CD30- 皮肤T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，非特指型 淋巴瘤样丘疹病 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤,早期MF的诊断积分系统,Szary 综合症,弥漫性的红斑，广泛的淋巴结肿大和在外周血中出现大量的Sz

8、ary肿瘤细胞称为SS的三联征。 其他表现：严重瘙痒、睑外翻、脱发、手-脚掌皮肤过度角化。 ISCL建议SS的诊断至少应该符合下列一条：Szary细胞计数绝对值1109L；流式细胞术检测CD3或CD4淋巴细胞比例增高，并且CD4CD810；T细胞表面标志（CD2、CD3、CD4、CD5）表达异常，CD7表达缺失或者CD4CD7淋巴细胞比例40%有助于诊断；Southern杂交或PCR发现T细胞克隆增殖；存在染色体异常的T细胞克隆。. 预后比较差:中位生存期 20-36 个月,MF的TNM(B)分期,T (皮肤) T1：局限性丘疹或斑块占皮肤面积10%以下 T1a:只有斑片 T1b:斑块斑片 T

9、2：广泛性丘疹或斑块占皮肤面积10%以上 T2a: 只有斑片 T2b: 斑块斑片 T3：出现一个或一个以上的皮肤肿瘤（直径1cm） T4：红皮病（80%体表面积）,Blood 2007;110(6):1713-22,N (淋巴结) N0：临床无淋巴结受侵；无需活检 N1：临床有异常淋巴结肿大，病理为Dutch 1级或NCI LN0-2 N1a:克隆阴性 N1b:克隆阳性 N3：临床有异常淋巴结肿大，病理为Dutch 34级或NCI LN4;克隆阳性或阴性 Nx：临床有异常淋巴结肿大,未经病理证实,Blood 2007;110(6):1713-22,M (内脏器官) 无内脏器官受侵 有内脏器官受

10、侵（须指名受累器官，并经病理证实）,B (外周血) B0：外周血中5%的淋巴细胞为不典型淋巴细胞 B0a:克隆阴性 B0b:克隆阳性 B1：外周血中5%的淋巴细胞为不典型淋巴细胞 B1a:克隆阴性 B1b:克隆阳性 B2：外周血高肿瘤负荷，至少具备下列条件之一： Szary细胞计数1109L CD4+或CD3+细胞比例增高，并且CD4CD810 CD4+T细胞增加，免疫表型异常，CD4+CD7-40%或者CD4+CD26-30%,Blood 2007;110(6):1713-22,淋巴结受侵犯程度,Blood 2007;110(6):1713-22,MF临床分期,CTCL: 生存期与临床分期,

11、CTCL生存期因临床分期而不同 各临床分期之间生存期很少重叠 IA: 生存期与正常人群相似 IB: 5年生存率 85% 进展期患者预后较差，生存期较短 IV 期CTCL:中位生存期 2.5 年,Kim, Y. H. et al. Arch Dermatol 2003;139:857-866,CTCL: 预后,低危组: TNM分期IA, IB, IIA. 生存期: 12 年 中危组: TNM 分期 IIB, III, IVA 伴 LN3 级淋巴结病变 生存期: 2-3 年 高危组: TNM 分期IVB, IVA 伴LN4级淋巴结病变: 2 years,Foss FM, Sausville EA.

12、 Hematol Oncol Clin North Am. 1995;9:1011-1019.,主要特点是恶性淋巴细胞浸润深部毛囊和毛囊周围组织，而不浸润表皮。 好发于头颈部皮肤 5年生存率大约70%80%，与经典MF肿瘤期患者相似。,MF变异型：嗜毛囊样MF,MF变异型：Paget样网织细胞增生症,好发于肢端 局限的缓慢增殖的斑片或斑块 放疗或手术切除均可获得良好效果，很少发生肿瘤相关死亡,MF变异型：肉芽肿性皮肤松弛症,非常罕见 腋窝、颈部、乳房和腹股沟皮肤松弛，形成下垂皱折 病理特征为克隆性T细胞肉芽肿性皮肤浸润，并破坏弹性蛋白纤维 大多数表现为惰性的临床病程,CTCL: 总体治疗策略,

13、CTCL:局部治疗,局部皮质激素 局部氮芥 (NM) Mechlorethamine 局部贝沙罗汀软膏 局部卡莫司汀,光疗法 UVB PUVA 放疗 局部放射治疗 全身皮肤电子束照射（TSEBT）,CTCL: 系统治疗,维甲酸及其衍生物 贝沙罗汀胶囊 异维甲酸胶囊 阿昔曲汀 氨甲喋呤 糖皮质激素/瘤可宁 干扰素,体外光波疗法 联合化疗 Denileukin diftitox 其他生物调节剂,CTCL 治疗选择,IA期,IB, IIA期,IIB期,III期,IVA, B期,Denileukin Diftitox,电子束照射治疗,光分离置换法 IFN Bex,光分离置换法,UVB,局部皮质激素,贝

14、沙罗汀软膏,PUVA ( IFN or Retinoid),局部氮芥,贝沙罗汀胶囊,化疗或 AlloSCT,化疗 或AlloSCT,Wintrobes textbook of Clinical Hematology,CTCL: 局部治疗,局部氮芥治疗,作用机制： 烷化剂, 诱导迟发超敏反应可能是作用机制之一 水剂或者药膏,每日一次 取得CR后应用 2-3 个月 (应用更长时间不能降低复发率) 对斑片和斑块期都有效 T1 (n = 107) OR 93%; CR 65%; 5-year relapse free rate, 52% T2 (n = 88) OR 72%; CR 34%; 5-ye

15、ar relapse free rate, 19%,Kim YH. Dermatol Ther. 2003;16:288-298.Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173.,局部氮芥治疗,副作用 刺激性皮炎 25% (油膏) 过敏性皮痒 66% (水剂), 10% (油膏) 局部涂抹吸收微量，因此不会发生骨髓抑制。 可能轻度增加非黑色素瘤的发生风险（仍然有争议）,Kim YH. Dermatol Ther. 2003;16:288-298.Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173.,局部贝沙

16、罗汀治疗,作用机制：选择性地与RXR受体家族（维甲酸X-受体）结合 用法: 1% gel, 患处涂抹, 超出患处1-2 cm 第一周隔日一次，第二周每日一次，耐受剂量为一日四次 副作用 刺激性 “维甲酸” 皮炎, 70% 降低使用频率，中效类固醇,Zhang C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330.Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419.,RARE,RAR,RXR,trans-RA,调控基因转录,局部贝沙罗汀治疗,对斑片和斑块都有效: I-II期临床试验 (n = 67)

17、: OR 63%, CR 21% 初治患者, OR 75% 接受过治疗患者, OR 67% 中位反应出现时间, 5 mos 中位反应持续时间, 25 mos III期临床试验 (n = 50), 难治 IA, IB, IIA 患者: OR 44%, CR 8%,Breneman et al. Arch Dermatol. 2002;138:325-332.Heald et al. J Invest Dermatol. 2000;114:840 Abstract 545.,光疗法,机制: 诱导T细胞凋亡, 可能会导致 Langerhans细胞凋亡 窄波UVB 补骨脂素（Psoralens） +

18、UVA = PUVA,Baron ED, Stevens SR. Dermatol Ther. 2003;16:303-310.,UVA,UVB,290 nm,320 nm,400 nm,窄波 UVB 311 nm,PUVA 治疗MF,有效率 IA: 54/60 (90% CR), 31% 复发 IB: 88/116 (76% CR), 56% 复发 IIA: 7/9 (78% CR), 71% 复发 III: 11/18 (61% CR), 100% 复发,毒副作用 皮肤红斑 口服8MOP可以引起恶心、呕吐和肝功能异常 远期并发症包括黑色素瘤和其他皮肤癌风险增加。,Baron ED, Ste

19、vens SR. Dermatol Ther. 2003;16:303-310. Herrmann JJ, et al. J Am Acad Dermatol. 1995;33:234-242.,电子束照射治疗(EBRT),全皮肤 EBRT 适用于广泛的斑块皮损或肿瘤期 适用于红皮病 每次1.5-2.0 Gy， 9-10 周完成 总剂量: 30-36 Gy 局部 EBRT Tumors: 9-12 MeV with 2 cm margins 总剂量: 20-30 Gy 原理：淋巴细胞对放疗非常敏感，穿透力10-15mm，可避免损伤皮下组织,Hoppe RT. Dermatol Ther. 20

20、03;16:347-354.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.,全皮肤EBRT疗效,Hoppe RT. Dermatol Ther. 2003;16:347-354.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 1995;9:1057-1076.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.,全皮肤 EBRT,毒副作用：几乎所有患者均发生皮肤相关副作用 急性：皮肤红斑、水肿 慢性：皮肤干燥, 脱屑

21、脱发，指甲脱落 暂时性汗腺功能障碍 鳞状细胞和基底细胞癌风险增加 与其他治疗联合是风险增加,Hoppe RT. Dermatol Ther. 2003;16:347-354Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.,CTCL: 系统治疗,维A酸及其衍生物治疗MF/SS,与RXR受体家族（维A酸X-受体）结合。这些受体一旦被激活可调控基因的表达，控制细胞分化和增生，在TNF信号传导途径中，能上调肿瘤细胞半胱天冬酶的表达，从而诱导CTCL的肿瘤细胞凋亡,FDA批准口服贝沙罗汀用于治疗至少对一种常规方法难治的MF,Zhan

22、g C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330.Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419.,第一个合成的高选择性地与RXR受体家族结合的药物,蓝金组合,口干 脱发 致畸 骨骼发育异常 血脂升高和转氨酶升高,口服贝沙罗汀治疗CTCL,* 复发率: 28% 反应持续时间: 43 周,Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419.,诊断时,12周,28周,口服贝沙罗汀治疗CTCL,副作用: 高脂血症 ( 80%)

23、: 通常需要降脂药物干预治疗 如果甘油三酯水平超过350mg/dL应该及时予阿伐他汀或非诺贝特等降脂药治疗 避免使用吉非洛齐，因为它可以增加贝沙罗汀血药浓度，反而加重高脂血症 应用贝沙罗汀前一周开始低脂饮食 对于有糖尿病等代谢性疾病的患者可以小剂量开始缓慢加量 白细胞降低（11%左右） 中枢性甲状腺功能减退（30%-70%）,Zhang C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330.Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419.,口服贝沙罗汀治疗CTCL,体外光分离疗法,全 血,红细胞,白细胞,WBC,8-甲氧补骨脂素,紫外光 A,光激活,回输给患者,回输给患者,治疗方案: 每次3小时，连续2天；每四周一次 病程短（2年）、外周血异形淋巴细胞数不多，且CD8+ T淋巴细胞和NK细胞计数正常的Szary综合征患者最适宜接受ECP治疗。 可能的机制： 诱导淋巴细胞凋亡 导了单核细胞到树突状细胞的分化 DC细胞吞噬凋亡的淋巴细胞，并向细胞毒T细胞递呈肿