肺癌与FHIT基因.ppt

1、肺癌与FHIT基因,上海长海医院肿瘤科 王雅杰,流行病,肺癌已成为人类因癌症死亡的主要原因，其发生除与不良的生活习惯有关外，与大气污染、职业性因素和生物学因子关系密切。 我国是世界上香烟销售量最大的国家，而且，烟民在以每年2的速度递增，尤以青少年吸烟者增加甚多。 戒烟和早期诊断是肺癌诊治的关键。,吸烟与肺癌,烟雾中含有20余种致癌物质，主要是亚硝基化合物和多环芳香族化合物。 剂量效应： 300 时间效应： 年支 组织类型：鳞癌关系密切,肺癌与生物学因子,肺癌中发现的基因异常类型 点突变：RAS、P53 基因扩增：MYC家族、HER/neu、KIT 缺失：RB、P16、FHIT（大片段缺失） 过

2、度甲基化：P16 微卫星或基因组改变 端粒酶的表达异常 染色体缺失,肺癌与生物学因子,肺癌的发生是多步骤的，每一步骤中各种基因的变化有时序性。 从增生、不典型增生到原位癌，基因的变化顺序为：3P等位基因丢失（FHIT），随后是9P等位基因丢失（P16），17P等位基因丢失（P53），继而是RAS基因的改变。,肺癌与生物学因子,非小细胞肺癌 ERBB1基因： RSA基因：腺癌突变率约90 HER2/neu：腺癌扩增较常见 MYC：50扩增 VEGF： 小细胞肺癌 BCL2：80高水平表达 P53：90基因突变 MycN: 只在小细胞肺癌中活化,FHIT基因,FHIT基因发现的背景,1982年，美

3、国癌症研究所Wang等报道：在16例小细胞肺癌细胞株和3例肺癌标本都有3p区域缺失。Hibi等检测了48例肺癌标本，结果100%的SCLC和79%的NSCLC的3p有等位基因丢失。人们推测：3p上有重要的肿瘤抑癌基因定位。 Ohta等于1996年克隆确定了FHIT基因，它是作为一个候选抑癌基因被提出的。,FHIT基因,脆性组氨酸三联体（Fragile histidine Triad,FHIT）基因克隆于1996年，位于3P14.2,编码16.8 kDa蛋白质，由10个外显子组成。 表达：在正常人体所有组织中低水平表达，但在肺癌中不表达或表达降低。 失活形式：以编码区丢失为主，很少见突变。 FH

4、IT蛋白质：为Ap3A水解酶， FHIT蛋白质失活使Ap3A在细胞中水平升高，刺激生长信号转化途径，同时阻止细胞调亡，引起细胞癌变。,FHIT与肺癌,丢失率： 吸烟组 鳞癌 80表达明显降低 非吸烟组 2040 腺癌 10 结论：FHIT基因可能是吸烟引起肺癌的一个靶点。 Sozzi. Cancer Res. 1997,FHIT与肺癌,周清华等应用免疫组化方法检测了166例肺癌组织及癌旁肺组织和37例肺良性病变FHIT基因的表达水平。结果显示：癌组织 /癌旁组织 / 肺良性病变的FHIT阳性表达率分别为：63% / 84% / 92%（P0.05）；吸烟组为55%，非吸烟组72%（ P0.05

5、） 结论：FHIT基因表达的下降可能与肺癌的发展过程有关；吸烟可能是导致肺癌病人FHIT基因表达下降的重要原因之一。,FHIT与肺癌,Otterson利用多克隆抗FHIT蛋白血清研究了FHIT蛋白在体外人类细胞系中的作用，发现FHIT蛋白并不象P53野生蛋白那样有直接抑癌作用，而需要与其他基因一起协同起作用。 Sard等研究结果显示THIT基因可能通过调节Bax基因，诱导细凋亡而达到抑癌作用。,THIT与肺癌,王兴元等对49例肺癌组织和16例相应转移性淋巴结进行P16和FHIT基因同时检测。结果显示68%的肺原发灶和94%的转移淋巴结出现FHIT转录本缺失（P0.05）.肺原发灶和转移淋巴结P16基因外显子23转录本缺失率分别为37%和56%。同时出现FHIT和P16基因转录本缺失者，原发灶为30%，转移淋巴结为69%。二者差异有显著性。 低分化和高分化组FHIT基因转录本缺失分别为83%和58%；P16为61%和24%。,FHIT与肺癌,说明 1 FHIT基因丢失的肿瘤细胞具有更明显的恶性表型和恶性行为。 2 同时有FHIT和P16基因转录本缺失者，转移发生率高。 3 肺癌的发生和发展是多种基因变化和作用的结果。,结论,FHIT基因异常与肺癌