社区获得性呼吸道感染的致病原及大环内酯类抗生素的应用价值

1、社区获得性呼吸道感染的致病原及大环内酯类抗生素的应用价值,解放军总医院 刘 又 宁,社区获得性呼吸道感染应包括上感，鼻窦炎，支气管炎，社区获得性肺炎(CAP)与非住院病人的慢性阻塞性肺病急性发作(AECOPD)等，其中CAP与AECOPD尤为重要。,社区获得性肺炎 Community Acquired Pneumonia,社区获得性肺炎美 国,在美国200-300万例次/年， 50万人住院/年 4.5万人死亡/年,住院患者的死亡率2-30% 非住院患者的死亡率1% 冬季多发 1000万患者就诊/年 抗菌药频繁使用的原因,社区获得性肺炎英 国,社区获得性肺炎是急诊入院的 最常见原因 英国每年估计

2、有5万例发生 90%以上年龄超过65岁 其相关死亡率为16%40%,CAP病 原 学 特 点,病原 Pathogens 谱广 Broad range 许多仍然不确定 Many still unknown 混合感染 Coinfections,CAP 病 原 学,微生物 例数 % 未明 502 56 明确 388 44 肺炎链球菌 182 20 非典型 158 13 (混合感染 14%) 共计 890 100 J Ramirez. IDSA 2000,CAP门诊患者病原体分布,ATS CAP guidelines,2001,Causative pathogens in 5,961 adults a

3、dmitted to hospital with CAP identified in 26 prospective studies from 10 European countries,S pneumoniae,C pneumoniae,Viral,Mycoplasma pneumoniae,Legionella sp,H influenzae,G-neg enterobacteria,C psittacii,Coxiella burnetii,Staph aureus,M catarrhalis,Other,Woodhead M. Chest 1998;183S-187S,住院CAP病人致病

4、原的流行病学调查 （Israel 1991-92：346 cases）,Thorax 1996；51：179,肺炎链球菌可能是不明原因CAP的首要致病原,传统的微生物学检测方法(CM)结果: 50%(54/109)的病例阳性; 经胸壁细针抽吸活检标本检测结果: 44%(22/54) CM检测阳性病例的致病原获得证实; 65%(36/55) CM检测阴性病例找到了致病原; 在CM检测阴性的病例中,有18例检出了肺炎链球菌。,Am J Med 1999;106:385,55名常规检测阴性的患者经细针活检的结果,109名CAP患者的致病原分布,非典型致病原的重要性在不断增加,1993年Antela等

5、报道：肺炎支原体为其研究中最常见的致病原占33%，而细菌性肺炎只占31%，其中肺炎链球菌占17%（19/110） Enferm Infect Microbiol Clin,1993,11:525 1999年Moola等报道：在社区获得性肺炎中肺炎支原体感染占25%，肺炎链球菌占22% Chest,1999,116:974,多重感染,若只应用传统的细菌学诊断方法，约4%的患者可检出多重感染，如果同时应用与病毒和非典型致病原检出有关的血清学方法，混合感染率则可升高到15% -38%左右，其中细菌合并非典型致病原、病毒感染比较常见，尤其是肺炎链球菌合并肺炎衣原体感染。 Kauppinen MT,et

6、 al. JID,1995;172:1330-1335.,北京地区CAP流调背景,在亚洲9个国家和地区进行社区获得性肺炎病原体的流行病学调查。 中国分别在北京和上海两地进行。 解放军总医院作为北京地区的牵头单位。,检测方法,血清学方法检测三种非典型病原体的血清抗体 PCR方法检测肺炎支原体、肺炎衣原体特异基因 酶联免疫（EIA，德国Biotest公司）方法检测尿中嗜肺军团菌可溶性血清型抗原 痰培养+鉴定,检测方法,对于三种非典型病原体应用国际推荐的检测方法： 肺炎支原体 颗粒凝集法（PA）：日本Fujirebio公司生产的Serodia Myco诊断试剂盒，检测血清抗体（IgG、IgM不区分）

7、,检测方法,嗜肺军团菌 间接荧光抗体法（IFA）：美国MarDx公司试剂盒，检测血清IgG抗体 肺炎衣原体 微量免疫荧光法（MIF）：美国Focus公司试剂盒，检测血清IgG、IgA抗体。 目前MIF被认为是血清学检测肺炎衣原体的金标准,阳性判断标准,三种非典型病原体血清抗体检测阳性判断标准： 间隔2-4周采集的2次标本的血清抗体滴度呈现4倍或4倍以上增高或减低。 成人患者多为再次感染，IgM抗体不出现或很快消失，检测意义不大。,北京地区103例CAP患者的病原体分布情况,刘又宁，中华结核呼吸杂志,2003,12,慢性阻塞性肺病急性发作 （AECOPD）,AECOPD往往是COPD恶化导致住院

8、，呼吸衰竭甚至死亡的原因 在美国，慢性支气管炎患者超过1200万人 其主要诱因为感染，但AECOPD的感染有相当一部分是由病毒引起的,非典型病原体在AECOPD中所占比重不大 但以色列学者研究显示： 在AECOPD中肺炎衣原体抗体水平高于正常人群 AECOPD中肺炎衣原体慢性感染比例较高（33%） Eur J Clin Microbial Infect Dis,2001,20:698,AECOPD常见病原体,Chest,2001,120:2021,大环内酯类抗生素的应用价值,各国门诊治疗CAP指南,各国住院治疗CAP指南,各国住 ICU治疗CAP指南,肺炎链球菌对红霉素的耐药情况,美国5个中心

9、，耐药率从1993年的2.2%升至1996年的13.9%. CID,2002,34:S27 10个欧洲国家1994-1995年的耐药率为0-35%. J Antimicrob Chemother,1998,41:207 我国周边国家耐药率较高，19961997年监测结果显示：韩国80.8%，日本75.6%，香港地区77.8% . J Antimocrob Chemother,2000,45:191 Clin Infect Dis,1999,28:1206,肺炎链球菌对红霉素的耐药情况,1998-1999年李家泰的耐药监测显示，肺炎链球菌对红霉素的耐药率为42.5% 1999-2000年王辉所做

10、的418株肺炎链球菌对红霉素的耐药率高达65.2% 2001-2002年我们检测的192株耐药率为77.6%,肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制,1靶位改变： 由耐药基因erm(erythromycin resistance methylase)编码 耐药表型为对大环内酯类、林可酰胺类和链阳菌素B交叉耐药（MLSB），根据表达方式的不同，又分为内在型(cMLS)和诱导型(iMLS)耐药。,靶位改变,欧洲（意大利76.5%-90%，法国约97%）、南非 （56.8%含ermB,30.5%同时含ermB和mefA基因）多见 可由染色体、质粒或转座子介导 对红霉素耐药水平较高：MIC64g/ml

11、,肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制,2主动外排系统（M型）： 由mefA基因介导 耐药表型为对14、15元环大环内酯类抗生素低水平耐药而对16元环大环内酯类抗生素、克林霉素和链阳菌素B敏感,M型耐药,北美洲国家以此耐药机制为主(加拿大：55.8%，美国75%） 染色体介导或通过结合转移 对红霉素的耐药水平处于中低水平：MIC在1-32g/ml之间,肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制,323SrRNA和/或核糖体蛋白L4突变： 最近有报道肺炎链球菌耐药株中没能检测到ermB和mefA基因，但发现这些菌株的23SrRNA和/或核糖体蛋白L4存在突变。,148株对红霉素耐药肺炎链球菌的检测

12、结果 （301医院）,ermB基因：79.1%（117/148） 同时具有ermB和mefA基因：10.1%（15/148）的菌株 mefA基因：10.8%（16/148）,耐药基因与MIC值（301医院）,携带ermB基因的肺炎链球菌对红霉素和克林霉素的MIC值较高 74.4%（87株）的菌株对红霉素的MIC值16g/ml 72.6% (85株)的菌株对克林霉素的MIC值8g/ml,耐药基因与MIC值（301医院）,携带mefA基因的16株肺炎链球菌对红霉素的耐药处于低水平，MIC值在0.54g/ml之间，对克林霉素敏感。 同时携带ermB和mefA基因的肺炎链球菌对红霉素的耐药情况与单独携

13、带ermB基因的耐药情况类似，80%（12株）的菌株对红霉素的MIC值16g/ml 。,红霉素耐药肺炎链球菌对红霉素的MIC（g/ml）分布 （301医院）,红霉素耐药肺炎链球菌对克林霉素的MIC（g/ml）分布（301医院）,大环内酯类抗生素的广泛应用可能是对其耐药增加的主要原因,西班牙学者回顾过去19年大环内酯类抗生素的使用和肺炎链球菌的耐药情况 红霉素的耐药与大环内酯类的消耗有很高的相关性（r=0.942）。 J Antimocrob Chemother,2000,46:767-773.,红霉素的不同耐药机制与不同类型大环内酯类抗生素的应用并无关联,在日本，16-元环大环内酯类抗生素应用广泛 但40%的红霉素耐药肺炎链球菌携带mefA基因 在欧洲的某些地区，16-元环大环内酯类抗生素应用不多，但主动外排导致的耐药却并不多见 在比利时，耐药肺炎链球菌中主动外排机制导致耐药只占8.5%。 不同耐药机制的分布的地区差异可能与多药耐药株的克隆传播有关,体内、体外抗菌作用的差别,在北美体外对大环内酯类耐药肺炎链球菌引起的CAP，2/3左右临床仍有效。,可能原因,监测结果过高估计了大环内酯类抗生素的耐药性 琼脂稀释法需用5%-10%的CO2 PH减低减弱大环内酯类抗生素与细菌核糖体靶位的结合 可使MIC值增加1-8倍 患者自身非特异免