MHC-xl2010.ppt

1、主要组织相容性复合体及其编码分子,Major Histocompatibility Complex, MHC,免疫学教研室 徐 霖,主要内容,MHC的基因结构及遗传特征 MHC分子的基本结构、分布与功能 MHC分子和抗原肽的相互作用 HLA与临床医学,MHC genes control graft rejection.,Baruj Benacerraf (1920, USA),Jean Dausse (1916, France),George D. Snell (1903,USA),The Nobel Prize in Physiology and Medicine 1980,“for the

2、ir discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions”,The Nobel Prize in Physiology and Medicine 1996,Rolf M. Zinkernagel Switzerland 1944,Peter C. Doherty Australia ,1940,for their discoveries concerning the specificity of the cell me

3、diated immune defense,概 念,组织相容性抗原(移植抗原) 指代表个体特异性的，能引起移植排斥反应的同种异体抗原。 主要组织相容性抗原 能引起迅速而强烈的排斥反应的抗原。 人白细胞抗原 (Human Leukocyte Antigen，HLA) 小鼠主要组织相容性抗原H-2,MHC(Major Histocompatibility Complex) ： 是存在于脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原，控制细胞间相互识别，调节免疫应答的一组紧密连锁基因群。 注意区分： 蛋白质水平：MHC分子、MHC抗原、HLA 基因水平MHC： HLA基因,概 念,MHC基因结构及其遗传

4、特征,一、人MHC基因结构 二、小鼠H-2基因结构 三、 MHC 的遗传特征,基因座位(locus)：DNA序列上等位基因所在的位置. 等位基因(allele)：同源染色体上的相同基因座位上的基因互称等位基因. 人类MHC位于第6号染色体的短臂上：6p21.31 按功能分为三类基因： HLA-基因：编码类抗原的重链 HLA-基因：编码类抗原。 HLA-基因：编码多种免疫相关分子,小鼠H-2复合体,H-2复合体位于第17号染色体上,有K区、I区、S 区、D区和L区 按功能分为三类： 类基因:包括K、D、L区,编码类抗原，参与移植排斥反应 类基因: I区,编码类分子(Ia抗原) 免疫应答基因 类基

5、因: S区,编码补体成分,经典的MHC类和类基因： 抗原提呈功能，具多态性，参与T细胞活化，调控特异免疫应答。 免疫功能相关基因： 包括类基因，除经典的MHC类和类之外的多种基因，多态性有限；参与调控固有免疫应答。,MHC基因的分类,经典的MHC类和类基因,类基因：包括B、C、A三个座位， 编码I类分子异二聚体中的重链，轻链2m由15号染色体基因编码。 类基因：由DP、DQ、DR三个亚区组成，编码链和链，形成DR-DR ，DQ- DQ和DP-DP三种异二聚体。,HLA from genes to protein molecules,多基因性(polygenism)： 多个相邻的基因座位组成，编

6、码相同或相似的产物。个体概念 多态性(polymorphism)： 一个基因座位上存在多个等位基因。群体概念 MHC基因的命名 基因座位（locus） 后加星号代表等位基因 例如：DRB1*0405,MHC多样性,HLA基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数 截至2006年7月，正式命名显示多态性的HLA基因座位有31个，共2320个等位基因。 图中所示为常见基因座位的等位基因数。,MHC多态性的产生及其意义,MHC基因结构的变异：基因突变，基因重组、基因转换。结局：产生新等位基因 基因变异与自然选择：新等位基因能否生存取决于它是否在提呈病原体关键性抗原肽方面有独到之处，使个体易启动有

7、效的免疫应答，显示较强的抗病能力和较低的死亡率。 选择压力与多态性的产生：MHC多态性与应变能力，适者生存。,Example: If MHC X was the only type of MHC molecule,Population threatened with extinction,Example: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and Y,From 2 MHC types and 2 variants. 10 different genotypes,Variants of each type of MHC

8、molecule increase the resistance of the population from rapidly mutating or newly encountered pathogens without increasing the number of types of MHC molecule,Variant MHC molecules protect the population,共显性表达 连锁不平衡(linkage disequilibrium)： 不同基因座上的两个（或更多）复等位基因在人群中同时出现于个体中的计算频率和实际分布不一致，则两者间存在连锁不平衡。 高

9、加索人HLA-B8 基因频率为9 HLA-DRB1*0301 基因频率为12% 计算值 0.09*0.120.0108 实际值 0.07,MHC的遗传特征,共显性表达Codominant expression,单体型 (haplotype)遗传,HLA单体型: 染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合:HLA-A1、B8 ；A2、B16 HLA基因型: HLA基因在体细胞两条染色体上的组合：HLA-A1、A2 HLA-B8、B16,MHC的遗传特征,MHC hyplotype,免疫功能相关基因,血清补体成分编码基因：产物有C4、Bf、C2 抗原加工提呈相关基因 低分子量多肽基因(LMP)：编码

10、蛋白酶体相关成分，参与对内源性抗原的酶解。 抗原加工相关转运体基因(TAP)：参与对内源性抗原的转运。 HLA-DM基因：产物帮助抗原片段进入MHC类分子的抗原结合槽。,非经典类基因(HLA-b) HLA-E/G：产物是NK细胞表面受体的配体，抑制NK杀伤活性。 炎症相关基因 肿瘤坏死因子基因家族：产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。 MHC类相关基因(MIC)家族：产物是NK细胞激活性受体的配体，启动NK杀伤 热休克蛋白基因家族：HSP70基因,免疫功能相关基因,免疫功能相关基因及其相关编码产物,MHC分子的结构、分布与功能,一 .MHC分子的结构 二. MHC分子的分布 三. MHC分子

11、的功能,MHC分子的基本结构,MHC类分子的结构,3 和 2m结构域 与 Ig C 结构域同源,MHC类分子的结构,由两条肽链组成： 重链：或称链：MHC类基因编码； 轻链：即2微球蛋白（2 microglobulin, 2 m）; 非MHC基因编码。 可分四个区: 肽结合区:1和2 Ig样区:3和2m组成 跨膜区 胞浆区,2 和 2结构域 与 Ig C 结构域同源,没有 b-2 m,MHCII类分子的结构,由二条多肽链组成： 链链均由MHC-类基因编码 分为四个区: 肽结合区:1和1 Ig样区:由2、2片段组成 跨膜区 胞浆区,MHC类分子的结构,MHC分子的分布,类分子 : 广泛分布于体内

12、各种有核细胞的表面 类分子: 主要表达在抗原提呈细胞、胸腺上皮细胞、活化T细胞等表面,MHC分子与抗原肽的相互作用,类分子：抗原结合槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为8-10个氨基酸。 类分子：抗原结合槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为13-17个氨基酸甚至更多。,MHC I 类分子,MHC II 类分子,不同HLA等位基因产物选择性地结合有特定共同基序（consensus motif）抗原肽。,抗原肽和HLA相互作用的分子基础,锚定残基（anchor residue）,抗原肽与MHC和类分子结合示意图,MHC分子对抗原肽的识别并不严格，其包容性（flexibility）使同一类型的MHC可识别带有特定共同基序的一群肽段，提呈多种抗原。,抗原肽和MHC分子相互作用的特点,MHC分子的抗原肽结合槽可结合不同的抗原肽,MHC分子的生物学功能,参与抗原提呈；调节特异性免疫应答 TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别 参与T细胞的分化发育 被MHC分子提呈的可为自身抗原甚至MHC分子本身 决定疾病易感性的个体差异 参与构成种群基因的异质性,MHC限制性,CD8+ T 细胞识别 肽-MHC I 类分子复合物， CD4+ T细胞 识别 肽-MHC II类分子复合物,MHC分子的生物学功能,作为调节分子参与固有免疫应答 类基因参与补体反应 非经典的类基因和MIC基因调节