抗微生物药物合理应用与管理.ppt

1、细菌耐药不断增长时期的抗微生物药物合理应用与管理,David P. Nicolau, PharmD, FCCP, FIDSA 抗感染药物研究与开发中心主任 哈特福德医院 Hartford, CT,提高获得积极结果的可能性增加胜算,宿主因素 评估患者受损情况： 十足年龄与生理年龄 合并疾病（营养不良，糖尿病，肾病/肝病） 伴随疾病（HIV，器官移植，风湿性疾病） 内科和外科干预（即血液制品，药物，近期手术，插管） 药物体内过程的改变： 消除增加，分布容积，肾病（CRRT）,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30,提高获得积极结果的可能性

2、增加胜算,病菌 考虑细菌： 金黄色葡萄球菌MRSA 耐万古霉素肠球菌 肠杆菌产ESBL、碳青霉烯酶 假单胞菌和不动杆菌 MIC升高 多药耐药或广泛耐药情况,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30,医院的抗微生物药物耐药:促使耐药菌传播的因素,住院患者病情更严重 患者免疫功能受损更严重 由社区引进的耐药菌增加（考虑疗养院/康复机构） 抗微生物药物不合理使用及长期使用 多种治疗增加 重症监护病房抗微生物药物使用率高,Adapted from Shlaes et al. Clin Infect Dis 1997; 25: 584-599,提

3、高获得积极结果的可能性增加胜算,宿主 病菌 药物,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30,恰当的抗微生物治疗,根据病菌的敏感性选择抗生素 结果改善= 降低: 医院和感染相关死亡率 感染相关发病率 住院时间 抗微生物治疗时间 住院费用,Kollef, et al. Chest. 1999; 115:462-474. Toubes, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:724-730. Engemann, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:592-598. Pelz, et a

4、l. Intensive Care Med. 2002. 28:692-697. Lodise, et al. Clin Infect Dis. 2002; 34:922-929. Song, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:251-256.,美国的碳青霉烯类药物使用继续大幅增长 (2003-2008),National Sales Perspective (NSP) Audit. IMS. December 2008.,增长86%,抗菌药批准数目的变化情况,柱高代表FDA在相应年份批准的新抗微生物药物的数目,Infectious D

5、iseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004. Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1279-1286. New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912,抗微生物药物临床应用与管理：解决方案的一部分？,美国感染性疾病学会与美国卫生保健流行病学学会 促进抗微生物药物临床应用与管理机构项目制定指南 抗微生物药物临床应用与管理的主要目标：“优化临床结果， 减少抗微生物药物使用的不良后果”,De

6、llit T, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:159-177.,金黄色葡萄球菌,医院获得性感染 医院性肺炎和手术部位感染的首要原因 医院血行感染的次要原因 社区获得性感染 骨髓炎，脓毒性关节炎，皮肤感染，心内膜炎和脑膜炎 社区相关性MRSA在增加 MRSA的增加使经验治疗转为非-内酰胺类药物（万古霉素）,万古霉素,糖肽类 抑制细胞壁合成 革兰阳性活性 MRSA，链球菌和革兰阳性厌氧菌 对MRSA的表型改变? 静脉给药,BID-QID（t1/2 = 4-6 h） 消除：肾剂量调整,Reviewed in Stevens et al. Clin Infect Di

7、s. 2006;34:1481-1490;Pace et al. Biochem Pharmacol. 2006;71:968-980; Karam et al. Pharmacother. 1999;19:257-266; St Peter et al. Clin Pharmacokinet. 1992;22:169-210; Tenover et al. Emerg Infect Dis. 2001;7:327-332.,万古霉素使用增加的后果,万古霉素仍然敏感，但MIC升高 混杂（混合耐药）万古霉素中间敏感金葡菌（ hVISA ） 万古霉素中间敏感金葡菌（VISA） 万古霉素耐药金葡菌（

8、VRSA）,MIC=最低抑菌浓度 Marr KA. Seminars Dialysis. 2000;13:23-29; Jones RN. Clin Infect Dis. 2006;42(suppl 1):S13-S24; Liu C, Chambers HF. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3040-3045.,万古霉素治疗MRSA菌血症失败,1991-2005年间发生了414例MRSA菌血症 与死亡率有关的治疗相关危险因素 万古霉素MIC 1.0 g/ml OR 1 (p值不显著) 万古霉素MIC 1.5 g/ml OR 2.86 (0.08)

9、 万古霉素MIC 2.0 g/ml OR 6.39 (0.001) 不恰当的经验治疗 OR 3.62 (0.001),Soriano A, et al. Clin Infect Dis 2008;46:193-200,万古霉素治疗优化的挑战,有效性与敏感性不一致 实验室报告为敏感时，治疗失败 有效性与毒性 需要尽早有效治疗？ 我们达到理想血清靶浓度的比率？ 我们如何达到这个目标？ 采用高起始剂量，然后降至有效靶范围 还是继续让许多患者长期处于治疗浓度之下？ 选择其他治疗药物,MRSA治疗选择,FDA已批准 万古霉素 利奈唑胺 妥布霉素 替加环素 特拉凡星 头孢罗膦,利奈唑胺,恶唑烷酮类 广谱革

10、兰阳性活性（包括VRE, MRSA, VISA, VRSA） 对葡萄球菌有抑菌作用 与其他类抗菌药物无交叉耐药 给药：600mg IV/PO q12h (cSSSI：400mg PO q12h) FDA批准的适应证 不伴有骨髓炎的cSSSI（包括糖尿病足） 医院性肺炎，社区获得性肺炎 毒性/不良反应 发生率较高：消化道不适，头痛 发生率较低：骨髓抑制（疗程相关），神经病（外周神经病，视神经炎） ，乳酸酸中毒 药物相互作用 弱的单胺氧化酶抑制剂，与5-羟色胺激动剂、SSRI、含酪胺的食物及拟交感药物合用时小心,妥布霉素,强革兰阳性活性 (VRE, MRSA, VISA, VRSA) 快速、浓度依

11、赖性杀菌作用 给药：4-6 mg/kg IV q24h（重度肾损害患者调整剂量） 适应证： 复杂的皮肤和皮肤结构感染 菌血症和右心心内膜炎 未批准用于肺炎（可被肺表面活性物质灭活） 毒性/不良反应 通常耐受良好（消化道） 肌酸磷酸激酶（CPK）升高（肌病患者小心） 药物相互作用 与其他可使CPK升高的药物合用时须小心 无代谢（细胞色素P450）相互作用,替加环素,甘氨酰环素类，对包括一些MDR细菌（大肠杆菌，克雷伯菌，MRSA）在内的需氧和兼性革兰阳性和革兰阴性细菌及厌氧菌具有广谱活性 抑菌作用 对常见的四环素耐药机制稳定 FDA批准的适应证 复杂的腹腔内感染 复杂的皮肤和皮肤结构感染 给药

12、100 mg IV, 继以50mg IV q12h（重度肝损害患者调整维持剂量） 正在考察150 mg IV QD（尚未批准） 不良事件： 主要是胃肠道不良反应（恶心和呕吐20%-40%）,替加环素,可能用于 非菌血症的多病原感染 低血清浓度：经验性治疗怀疑有MRSA和GNB的病情较轻的感染（伤口感染，导管周围蜂窝织炎） MDR细菌 不动杆菌 产ESBL和碳青霉烯酶的肠杆菌 肺炎？,特拉凡星,半合成脂糖肽类 多种作用机制包括抑制细胞壁合成和破坏细胞膜屏障功能 抗菌谱 MRSA, MRCoNS, hVISA, VISA, PRSP, MDRSP,革兰阳性厌氧菌,快速杀菌作用 MIC范围0.002

13、 2 g/mL 给药：IV QD (t = 7 11 h) 血浆蛋白结合率 90% 消除：肾 适应证：cSSSIs 干扰凝血实验 肾功能改变 QTC延长 轻微 肾功能降低患者的有效性,Pace et al. Curr Opin Investig Drugs. 2005;6:216-225; Higgins et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:1127-1134; Leuthner et al. J Antimicrob Agents Chemother. 2006;58:338-343; Shaw et al. Antimicrob Agen

14、ts Chemother. 2005;49:195-201; King et al. J Antimicrob Chemother. 2004;53:797-803.,头孢罗膦,强革兰阳性活性，包括MRSA和PCN-R肺炎球菌在内的葡萄球菌和链球菌 杀菌作用 给药：600mg IV q12（肾功能损害患者调整剂量） 适应证： 社区获得性细菌性肺炎（CABP） 急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI） 毒性/不良反应 通常耐受良好（胃肠道） -内酰胺过敏 无代谢（细胞色素P450）相互作用,较新的治疗选择,革兰阴性活性 替加环素 多利培南 ? 5 yrs 患者 重新引入老的治疗药物： 氨基糖

15、苷类 粘菌素,革兰阳性活性 利奈唑胺 妥布霉素 替加环素 特拉凡星 头孢罗膦,合理应用与管理：补充策略,教育对任何项目都是至关重要的 指南和临床路径能够改善抗微生物药物的使用 联合治疗数据尚不足以推荐常规使用.预防耐药 层流或降级治疗能够降低抗微生物药物暴露，节约费用 给药方案优化 合理应用的重要组成部分 IV-to-PO转换 能够缩短住院时间，降低医疗费用,Guidelines for Developing an Institutional Program to Enhance Antimicrobial Stewardship: Clin Infect Dis. 2007;44:159-7

16、7.,严重感染患者经恰当治疗的死亡率,Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394；Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al. Chest 1997;111:676685；Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624,提高获得积极结果的可能

17、性,当 敏感 = 成功 优化治疗= 根据药效学原理给药 （暴露/MIC）,ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,氨基糖苷类每日1次vs.每日3次给药方案,-内酰胺类药物的药效学原理,药物浓度大于MIC的时间（TMIC）可预测抗菌作用,提高有效性的策略：增加剂量,提高-内酰胺类有效性限制耐药性的策略,改变输注时间,提高-内酰胺类有效性限制耐药性的策略,延长输注时间 持续输注 先给予负荷剂量，然后用泵将每日总剂量持续24小时输注,TMIC在感染治疗中的重要性,羧苄西林+头孢孟多间断或持续输注 235例发热

18、癌症患者已证实的感染 治愈率：持续输注65% 间断输注57% 粒细胞显著减少的患者 治愈率：持续输注65% 间断输注21%,Bodey GP et al. Am J Med 1979;67:608-11,优化-内酰胺类治疗：使%TMIC最大化,延长输注时间 延长输注 相同剂量和给药间隔，100-250ml, 但是 改变输注时间 (0.5 hr3-4hr),延长输注给药策略：哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染,回顾性队列研究 延长(4 h) vs. 间断 (30 min) 输注 APACHE II评分17的患者，两种输注方案的死亡率或住院时间无显著差异 APACHE II评分17的患者,治疗

19、医院性肺炎的新药：多利培南,研究设计：开放性，随机1:1分组 (n = 531) 治疗方案：多利培南IV 0.5g q8h (4 h) 或亚胺培南IV 0.5g q6h 或 1g q8h 治疗时间： 7-14天 *P值不显著,Chastre J et al. Crit Care Med. 2008;36:1089-1096.,基线及治疗中出现的不敏感铜绿假单胞菌,多利培南和亚胺培南的不敏感性（NS）定义为MIC8 g/mL. 总NS= 基线NS +新出现的 NS P 0.05, mMITT人群 mMITT =微生物学改变的意向治疗,优化-内酰胺类治疗,“肌内注射可以得到较高的峰浓度，但该浓度不

20、能维持，会快速急剧下降，因此治疗期间很大一部分时间，血液中检测不到青霉素类药物” “相反，静脉注射（持续输注）能够得到恒定的持久的血药浓度” Loewe AB. Can Med Assoc J 1945:52:1-14,延长输注,依据体外抗菌活性，充分利用药物的体内暴露潜力 下列因素没有改变： -可以增加剂量以克服升高的MIC -给药时间表 -毒性 底线： 提高所选择治疗方案的有效性的机会 最大程度减少耐药性,延长输注治疗多药耐药的洋葱伯霍尔德杆菌,美罗培南2 g 3 h输注每8 h一次,Kuti JL, et al. Pharmacotherapy 2004;24:1641-5.,碳青霉烯延

21、长输注治疗囊性纤维化患者的格兰阴性耐药菌感染,美罗培南3g q8h (3 h输注) 41岁CF患者已知洋葱伯霍尔德杆菌 (美罗培南 MIC=32 g/ml) 美罗培南+米诺环素100mg BID+TMP-SMZ治疗14天 治疗有效 多利培南2g q8h (4 h输注) 22岁CF患者MDR铜绿假单胞菌 (多利培南 MIC=3,8 g/ml) 多利培南+妥布霉素治疗14天 治疗有效,Bulick K, et al. Resp Med, In press,抗生素静脉给药对来自TRUST 12研究的铜绿假单胞菌的药效学- 延长输注的益处,来自美国56家医院的1533株铜绿假单胞菌,Koomanach

22、ai P, et al. Clin Ther 2010;32(4):766-779,哈特福德医院的CFR产生杀菌活性的概率,50个铜绿假单胞菌菌株 DP Nicolau, 个人交流,假单胞菌感染儿科患者的累积有效分数,剂量为mg/kg. 碳青霉烯类药物杀菌暴露率= 40%；其他-内酰胺类50%,Courter JD, et al. Pediatr Blood Cancer 2009;53:379-385.,提高患者的疗效，减少耐药发生,体外活性： 承认它 知道你当地的敏感性数据以及治疗靶细菌对常用药物的MIC 尊重它 因为现有资料支持 “敏感” 能够提高成功概率的观点 不要屈服于它 MIC是体

23、外活性的度量，有效性是体内活性的度量 充分利用体外活性 给予最大暴露量（药效学特征） 优化体内暴露 给药方案应当使微生物学清除率最大化细菌耐药最小化,峰浓度 降低 AUC降低分布容积 升高/降低蛋白浓度 升高/降低蛋白结合升高/降低血液和细胞外液体积 降低/升高半衰期缩短/延长清除率降低/升高,Courtesy of Dr. Philippe Montravers,美罗培南对美国40家医院铜绿假单胞菌的MIC分布,Eagye KJ et al, Clin Ther 2009;31(11):2678-2688,哈特福德医院：VAP路径-经验治疗,CI = 持续输注; CRRT = 持续肾脏替代治

24、疗,Nicasio AM, et al. J Crit Care 2010;25:69-77; Kuti 25:152-153,VAP路径-结果,AAT = 恰当抗生素治疗, LOS = 住院时间 IR = 感染相关, MDR = 多药耐药,Nicasio AM, et al. J Crit Care 2010;25:69-77,抗生素耐药铜绿假单胞菌的治疗,9名铜绿假单胞菌感染患者，对按照路径经验性给予的抗生素不敏感或临界敏感 全部接受大剂量-内酰胺类延长输注方案+妥布霉素治疗 1名患者接受了环丙沙星联合治疗，但分离株对氟喹诺酮类药物高 度耐药 7 (78%) 名患者存活并出院 仅1名患者的死亡与VAP有关,Nicasio AM, et