新型抗抑郁药特点比较(米氮平专业版)

1、.,新型抗抑郁药物特点比较,谢建文 广东省佛山市第三人民医院,.,交流内容,1、抗抑郁药物的分类和特点 2、NaSSA类药物（米氮平）的药理特点及临床应用 3、难治性抑郁的抗抑郁药物的联合应用的机制 4、临床用药建议,.,MAOI,抗抑郁药的发展,1950 1960 1970 1980 1990 2000,非选择性 抗抑郁药,选择性5-羟色胺 重吸收抑制剂,SNRI,去甲肾上腺素及 5-羟色胺 重吸收抑制剂,单胺氧化酶 抑制剂,去甲肾上腺素及特 异性5-羟色胺抗抑郁药,NaSSA,传统抗抑郁药 新型抗抑郁药 Classical antidepressants newer antidepress

2、ants,SNRI DNRI,.,何谓新型抗抑郁药？ Classical antidepressants -newer antidepressants,80年代以后，研制出一些抗抑郁药，都具备下列的共同特点，被称为新型抗抑郁药。 1、疗效与传统的抗抑郁药相当。 2、安全，无心脏毒性，过量不要命。 3、副作用少，特别是抗胆碱能副反应很少。 4、每天服一次，无须调整剂量。,.,无论新的,传统的抗抑郁药虽然有不同的作用模式，但其结果均影响着NE和(或)5-HT。,.,不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色,NE,5-HT,DA,摘自J. Clin. Psychiatry 2000; 60(9

3、): 623-631,.,抗抑郁药-哪一种最新?,至2000年，米氮平是美国精神药学专著记载的最新的抗抑郁药.,.,.,至2004年6月的CINP，最新上市的抗抑郁药是Cipralex(Escitalopram),2003年冬已经在欧洲上市(2006-6中国上市)Super-Selective Serotonin Reuptake Inhibitors 超选择(SSSRI),.,至2005年10月的ECNP，最新上市的抗抑郁药是Duloxetine(SNRI),.,抗抑郁药有何新进展? -近十年只有极少数新药物问世,但尚无新机制的药物,.,抗抑郁药的分类(按作用机制分),8大类/24种,单作用

4、,双作用 非5HT+NE,双作用 5HT+NE,作用机制,.,正常情况,MAOI,MAOI,.,抑郁状态,.,为什么提高中枢的 5HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症 可能机制：NE最终通过5HT起作用,5HT和去NE是相互作用的，但NE可能最终通过5-TH起作用.也许能够解释为什么提高中枢的 5HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症。,.,三环抗抑郁药如阿米替林,氯丙咪嗪和丙咪嗪,1,M,H1,低血压,口干 便秘,肥胖 嗜睡,.,SSRI,何为选择性？,是指选择性地作用于5-TH再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE) 而对所有的5-TH亚型的作用是非选择性的。 也就是说，SSRI是通过阻断5-H

5、T的再摄取来增加5-HT的含量，并且兴奋了所有5-HT的亚型。而对其他神经递质和受体几乎无影响。,.,SSRI 氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,西酞普兰,氟伏沙明,胃肠 道 不适,5-HT2a 性功能障碍 5-HT2c 激越、消瘦,5-HT1a 抗抑郁 抗焦虑,对5-TH受体亚型无选择性,阻断5-HT的重摄取有选择性,.,（ SNRI）万拉法新-选择性NA和5-HT重吸收抑制剂 （75mg/d=SSRI,75-150mg/d=SNRI,150mg/d=SNDRI）,.,NaSSA 米氮平,Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants

6、NE(NA)能和特异性5-HT能抗抑郁剂,.,NaSSA米氮平,2-异调受体,囊泡,2-自调受体,1-肾上腺素受体,Pinder RM, 1997 Den Boer Th., 1996,。,抗抑郁 抗焦虑,无性功能障 碍和激越,无胃肠 道 不适,H1, 5-HT2c,肥胖 嗜睡,拮抗2异调 受体，增加 5-HT的释放,拮抗2自调 受体促进中 枢NA释放,NE,5TH,.,米氮平,.,O,米氮平对H1受体有很强的阻断作用,.,.,抗抑郁药的一个有争议话题,单选择，还是多选择？,多选择 是进步，还是倒退？,.,多机制= 多副作用,多治疗机制 =提高疗效,单选择机制 =少副作用,.,抗抑郁药起效时间

7、,(neurotranmitter),.,抑郁症的单胺受体假说,正常状态,.,单胺神经 递质损耗,单胺神经递质减少后突 触后受体非正常上调 Postsynaptic receptors to abnormally up-regulate,当缺乏单胺神经递 质时受体数量上调,.,有人预测5-TH1D是将来抗抑郁药快速起效的突破口,5-TH1D是突触前的自身受体，给予SSRI后，立即有生化作用，但5-TH1D因5-TH浓度升高被激活，反为会降低了5-TH的合成和释放，神经传导无法激活。如果给予5-TH1D佶抗剂，使在增高5-TH浓度同时不影响神经传导激活，可以使抗抑郁药快速起效。 根据17thEC

8、NP报道,西方目前已经有5-TH1D佶抗剂在实验研究，如GR127935，AR-A000002等。(但是在18ECNP却未看到新的进展),.,5-HT1D是5-HT合成 和释放的掌门人,.,抗抑郁药的临床选择,1、传统药物，三环类 2、SSRI 3、SNRI 4、NASSA（米氮平）,.,为省钱应用三环类药物,药物经济学研究显示,抗抑郁药物在抑郁症患者的全部花费中仅占10%. 如果在这其中的10%中用TCA去省钱属于不明智节约.因为如TCA的副作用可能带来更大的消费,甚至死亡.,资料来源-法国Pharmacia LOCF),* P 0.05; combination vs monotherap

9、y # p 0.05; combination vs paroxetine,#,*,*,*,.,剂量估计和治疗平台,开始治疗时难以凭症状和医生经验判断准确的治疗剂量。 起效快，用药2-4周时已经有改善，这时患者信心大，但部分患者1-3个月左右处于治疗平台，加量后效果显著，但有些在加量后1个月左右又处于另一个治疗平台。这时患者往往失去继续治疗信心，也可能因经济问题麻烦。 分析原因？加量？换药？,.,老年用药注意问题,老年人宜小剂量（7.5-15mg/qn)开始 头晕、口干、便秘等副反应发生率较年轻患者高 过度镇静比年轻患者明显 起效时间较年轻患者慢 维持治疗时间应长于年轻患者,.,青少年用药问题

10、,米氮平厂方不向儿童推荐应用 上海杜亚松研究14-18岁抑郁患者米氮平的疗效良好。 个人意见因为米氮平的嗜睡可能明显影响学生的上课，建议慎用。（但也有中学生用药后完全不影响上课的成功个案）,.,停药问题,1、突然停药会导致失眠或焦虑。 2、停药时可以按逐步、缓慢减少剂量的方法45mg30mg15mg7.5mg0可以使平滑过渡，减少因撤药引起的失眠的发生。,.,米氮平联合其他抗抑郁药应用,普通病例一般不主张抗抑郁药联合应用,只有在难治性时才考虑联合用药 理由： 1、 5-TH综合征 2、 P450酶的诱导或抑制 3、药物置换作用 4、增加经济负担 5、增加服药复杂性，降低依从性,.,NICE关于

11、难治性抑郁的描述,定义-两种或以上的抗抑郁剂连续足量，足疗程 但没有治疗反应的抑郁。 慢性难治性抑郁对心理干预效果很好，药物结合心理 治疗效果会特别好。,.niceWelcome to the National Institute for Health and Clinical Excellence.mht .nicedepression.pdf,.,难治性抑郁可以试两种不同机理的药联合应用,.,两种不同机理的药物联合应用理由,1、两种药物联用可能产生了三种或更多的机制。 2、促进bad mathematics，协调药理学作用，疗效1+1=10，避免副作用产生，提高耐受性1+1=0。理想的药物

12、合用是同时能产生2种bad mathematics形式。 3、利用理论上的5-HT、NE甚至DA系统间的协同作用。特别需要指出，单胺 系统中的任何一种递质的两种独立药理作用均有协同作用。理论上5-HT和NE的协同作用对治疗难治性抑郁有效。,.,由于米氮平类药物作用机理独特,很适合联合其他新型抗抑郁药应用,.,NICE推荐米氮平联用SSRI以增加疗效治疗难治性抑郁,有证据显示有米胺色林和米氮平联用SSRI治疗 难治性抑郁有效。但须考虑其耐受性和副作用。,要小心监控治疗的进步和副作用，治疗前须重点忠告患者注意5-HT综合征的监控,.,米氮平联合SSRI/低剂量SNRI,合并了多种作用机制,促进ba

13、d mathematics, 促进5-HT和NE的协同作用,阻断5-ht2,3,减少 胃肠道,性功能 障碍等副作用,促进5-HT和 NE的协同作用,5-HT 三促进,NE 单促进,副 作 用,疗 效,.,米氮平合用SSRI会致5-HT综合征吗?,同时增加去甲肾上腺素和 5- 羟色胺能神经传导。理论上所有 5-HT 能抗抑郁剂都可能引起 5-HT 综合症 ，风险 是存在的。 但米氮平阻断了 5-HT 2 和 5-HT 3 受体 , 它的5-HT 综合症发生率在理论上会减少。 根据米氮平网站公布资料,在超过 400 万患者使用后 , 没有报道显示米氮平会引起 5-HT 综合症。相反，据报道， 有一

14、例出现 5-HT 综合症的患者在换用米氮平治疗后症状消失了。,.,联用SSRI时，由于米氮平阻断了 5-HT 2 和5-HT 3 受体 , 5-HT 综合症发生率在理论上会明显减少。,胃场 道 不适,5-HT2a 性功能障碍 5-HT2c 激越、消瘦,5-HT1a 抗抑郁 抗焦虑,.,米氮平合用其他抗抑郁药(MAOLs除外)致5-TH综合征不太可能出现（unlikely),SSU=serotonin syndrome unlikely LR=low rational HR=high rational UR=unknown rational SR= some rational,.,Tolerab

15、ility mirtazapine vsparoxetine vs combination,Incidence 5%,头晕,失眠,恶心,焦虑,震颤,食欲增加,体制增加,疲劳,Mirtazapine Paroxetine Combination,.,米氮平联用高剂量(150mg/d)万拉法辛加洲火箭燃料(California Rocket Fuel),促进5-HT和 NE和DA的协同作用,5-HT 三 促 进,NE 双 促 进,DA 单 促 进,阻断5-ht2,3,减少 胃肠道,性功能 障碍等副作用,大力度的理论搭配,.,联用万拉法辛时应注意心血管毒性的风险,并非二者联用有风险而是万拉法辛本身应

16、该注意的风险,.,NICE对万拉法辛心脏毒性的忠告8.2.9.5 Recommendations regarding antidepressant cardiotoxicity,先前有心脏病患者不得使用Venlafaxin。 患者应用Venlafaxin前必须做心电图，血压等测量。 患者应用Venlafaxin时，必须心功能监控和定期的血压监控，特别是较高剂量者。,.,米氮平联用SSRI，SNRI等对P450酶有影响吗？,米氮平极少影响细胞色素 P450 酶（20%没有临床意义） 与 TCA 或 SSRI ，SNRI,抗精神病药物等联用是安全的。,.,临床实际应用个案,1、米氮平合用西酞普兰

17、2、米氮平合用万拉法新,.,米氮平合用西酞普兰个案,女,48岁,南海某单位文员。1995年在我院门诊被诊断抑郁症,曾用阿米替林治疗,抑郁症状大部分缓解，但因头晕、心悸、便秘等副作用无法忍受停药。2000年因症状加重，先后用过足疗程、足量的氟西丁，舍曲林，西酞普兰等，疗效不满意。 2003年1月开始在原用西酞普兰的基础上联用米氮平15-30mg/d,四个月后，症状完全缓解，半年后曾停用西酞普兰，单用米氮平，但患者自觉状态逐步变差。重新联用，剂量为： 西酞普兰20mg/d(早上） 米氮平7.5-15mg/d（睡前1/4-1/2片） 一直维持至今，自觉状态很正常。,.,米氮平合用万拉法新个案,男，3

18、8岁，顺德某家具厂老板。2002年2月在门诊被诊断为抑郁症，无法工作，休息在家。先后分别用过氟西丁，帕罗西丁，症状缓解不明显，而且出现明显阳萎。后改用用万拉法新治疗，150mg/d。部分症状逐步缓解，但性兴趣和性功能均极差。 2003年9月改用米氮平153045mg/qn。性功能有所恢复，但核心症状缓解不满意。 2004年3月联用小剂量万拉法新50-75mg/d,米氮平30mg/d。2004年7月症状完全缓解，性功能满意。恢复工作。 2005年1月后米氮平15mg/qn,万拉法新25mg/qn.维持半年后停药，以后自觉状态很正常。,.,抑郁患者什么情况下建议选用米氮平,1、伴失眠者 2、伴焦虑

19、、激越者 3、伴胃肠道症状者 4、伴性功能障碍或对性生活要求高者 5、老年患者 6、需要合并用药者（例如并心脑血管疾病，糖尿病等） 7、其他药物治疗无效者 8、难治性抑郁的联合用药,.,什么情况下不建议选用米氮平,1、伴嗜睡者 2、担心肥胖者 3、中小学生（药物说明书不建议儿童用药）,.,特别提示,安定类等非抗抑郁药 不能治疗抑郁,.,安定类药物不能治疗抑郁,（安定类）苯二氮卓类药依靠镇静作用部分地解决患者的睡眠问题和减轻焦虑症状，但不能从根本上治疗抑郁。 苯二氮卓类药长期使用可导致患者的记忆功能损害1,2，也可影响患者的智力水平3,1.Angus WR et al. J Clin Psychopharmacology 1984;4(4):203-6; 2 .Barbee JG et al. J Clin Psychiatry 1993;54:86-97; 3.Bergman H et al. Br J Addiction 1989;84(5):547-53,.,抗焦虑性镇静anxiolytic sedation,狗,电网,肉,肉,电网,狗,注射安定,X,.,氟哌噻吨、美利曲辛复方制剂只能缓解轻症抑郁的部分症状,氟哌噻吨和美利曲辛复方制剂由抗精神病