药物与环糊精类衍生物PPT幻灯片

1、1,药物与环糊精类衍生物包合作用,2,3,一、环糊精的结构和性质,环糊精是由6,7,8个葡萄糖分子通过-1，4苷键连接而成的环状化合物，分别称为，-环糊精，较为常用的是-环糊精。,4,5,6,7,三种CYD的空洞内径及物理性质有很大差别。以-CYD空洞大小适中，水中溶解度最小18.5g/L，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解度增大，这些性质为-CYD包合物制备提供有利条件。,8,可与环糊精形成固体包合物用于口服剂型的有机物,化合物结构中原子数大于5个（C.P.S.N）。 化合物在水中的溶解度小于10mg/ml。 化合物的熔点小于250。 化合物的稠环小于5个。 化合物的分子量在10040

2、0之间。,9,二、环糊精包合物的制备方法,1.饱和水溶液法 将CYD制成饱和水溶液，加入客分子药物，对于水中不溶的药物，可加少量适当溶剂溶解后，搅拌混合30分钟以上，使客分子药物被包合，但水中溶解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加一种有机溶剂，使析出沉淀。将析出的包合物过滤，再用适当的溶剂洗净、干燥，即得稳定的包合物。 包合挥发油时，若由水蒸汽蒸馏所得，可将挥发油蒸馏液直接加入-CYD制成饱和溶液，再搅拌混合如法制成包合物。,10,2.超声波法 将CYD饱和水溶液加入客分子药物溶解，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择合适的强度，超声适当时间，将析出沉淀如1法处理得包合物。

3、,11,3.研磨法 取CYD加入25倍量水研匀，加入客分子药物置研磨机中充分混合研磨成糊状，低温干燥后用适当溶剂洗净，再干燥，即得包合物。,12,4.冷冻干燥法 如制得的包合物易溶于水，不易析出结晶沉淀，或在加热干燥时易分解、变色，可用冷冻干燥法干燥，使包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。,13,5.喷雾干燥法 如制得的包合物易溶于水，遇热性质又较稳定，可用喷雾干燥法制备包合物，干燥温度高，受热时间短，产率高。,14,6.溶液-搅拌法 -CYD在水中溶解度较大，则可在未饱和的-CYD溶液中，加入客分子药物，在搅拌过程中形成微晶，过滤，干燥即得。,15,三、影响包合工艺的因素,分子结构及大

4、小 投料比例的选择 包合方法的选择 包合温度 搅拌速度及时间,16,分子结构及大小 客分子的大小、分子形状应与主分子提供的空间相适应。若客分子小，选择的主分子较大，包合力弱，客分子可自由进出洞穴；若客分子太大，只有侧链进入空洞，包合力也弱，均不易形成稳定的包合物。只有主、客分子大小适合时，主客分子间隙小，产生足够强度的Vander Waals力，则稳定的包合物形成。,17,投料比例选择 大多数CYD包合物组成摩尔比为1：1形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子比较复杂，当主分子CYD用量不合适时，可使包合物不易形成。,18,四、环糊精包合物的鉴定,溶解度法 薄层色谱法 X射线粉末衍射法 热分

5、析法 核磁共振法 紫外可见分光光度法 荧光光谱法 红外分光光度法 圆二色谱法,19,例子：苯佐卡因-CYD包合物,苯佐卡因是局麻药，由于极微溶于水，吸收差，起效慢，且易氧化变色而失效，故用 -CYD包合，以增加溶解度和稳定性。,20,包合方法的选择 对饱和水溶液法、超声波法和研磨法进行比较。通过比较制得的包合物中药物含量和包合物产率，综合考虑，选择用饱和水溶液法。,21,影响因素考察 最佳投料比选择 以一系列不同投料比，用饱和水溶液法包合，结果以苯佐卡因： -CYD=1：2摩尔比的投料较合适。,22,搅拌时间的选择 用饱和水溶液法，1：2投料，搅拌4、5、10、15小时，结果表明以搅拌5小时为

6、好。,23,包合物的物相鉴定 用X-射线衍射法，分别作苯佐卡因、 -CYD、苯佐卡因与-CYD混合物和包合物的图谱。由于包合物衍射峰完全不同于以上三种物质的衍射峰，是全新的谱形，说明苯佐卡因与-CYD已形成新的物相。,24,溶解度的比较 在电磁搅拌下，分别将苯佐卡因及包合物加入水中，搅拌一定时间（25）使达到平衡，过滤，测滤液含量，溶解度由0.1%增至0.178%（w / v)，表示包合物形成。,25,稳定性研究 结果表明，包合物溶液中的苯佐卡因比苯佐卡因溶液稳定，二者都符合一级动力学规律。,26,五、包合物的稳定常数的测定,在不同浓度的环糊精水溶液中，加入称定的过量客体化合物，在一定的温度下

7、连续搅拌至溶液中的包合物达到稳定的平衡状态，随后滤除溶液中剩余的客体化合物，并测定水溶液中客体化合物的溶解量。,27,以客体化合物溶解度对不同物质量浓度的环糊精作图，绘出溶解度曲线，此曲线的上升部分为直线。 K =斜率/截距（1-斜率）,28,包合作用的热力学参数测定,G=RT lnK lnK= H/RT+ S/R 测得不同温度下的包合物稳定常数K，以 lnK对1/T回归得线性方程， H= 斜率R S= 截距R,29,六、环糊精包合物的应用,增加药物溶解度 增加药物溶解度有利于药物制剂的制备，而且药物被包合后呈分子状态，吸收快，提高了生物利用度。,30,液体药物粉末化与防挥发 中药中含有的多种

8、挥发性成分，特别是挥发油，通常是有效成分，一般不易溶于水，稳定性差。环糊精包合后药物在生产过程中就不易挥发损失。,31,增加药物稳定性 药物被环糊精包合后，使药物免受光、氧、热及水解的影响，延长药效和贮藏期。,32,掩盖药物的不良臭味和降低刺激性 药物中有的具有不良臭味、苦味、涩味，甚至有些具有较强的刺激性，影响制剂的应用。药物包合后可掩盖不良臭味，降低刺激性。,33,改变药物的释放速度 包合物中药物解离速度快慢取决于包合物的稳定常数。用稳定常数小、溶解性好的-CYD，药物释放速度加快；用稳定常数大、溶解度小的-CYD，药物缓慢释放。,34,七、-环糊精的衍生物,烷基化-CD衍生物 2，6-二

9、甲基-CD (DM-CD) 不定位甲基化-CD (RM-CD) 3-甲基-CD (3-M-CD) 2，3，6-三甲基-CD (TM-CD) 2，6-二乙基-CD (DE-B-CD) 2，3，6-三乙基-CD (TM-CD),35,羟烷基化-CD衍生物 2-羟丙基-CD (HP-CD) 2-羟乙基-CD (HE-CD) 3-羟丙基-CD (3-HP-CD) 2,3-二羟丙基-CD (DHP-CD),36,支链-CD衍生物 6-葡萄糖基-CD (G1-CD) 6-麦芽糖基-CD (G2-CD) 2，6-二麦芽糖基-CD (G2)2-CD),37,酰化-CD衍生物 2，3-二己酰-CD (DHA-C

10、D) 2，3，6-三己酰-CD (THA-CD) 2，3，6-三丁酰-CD (TBA-CD) 2，3，6-三丙酰-CD (TPA-CD) 2，3，6-三乙酰-CD (TA-CD),38,羧基-CD衍生物 6-羧甲基-CD (CM-CD) -CD的硫酸酯或磺烷基醚型衍生物 2，3，6-硫酸钠或氢-CD (S-CD) 2，3，6-丁磺基钠或氢-CD (SBE-CD),39,亲水性-环糊精衍生物 甲基-CYD 2,6-二甲基 -CYD（DM-CYD) 2,3,6-三甲基-CYD（TM-CYD) 3-甲基-CYD（3-M-CYD） 羟丙基-CYD 2-羟丙基-CYD（HP-CYD) 2,3-二羟丙基-

11、CYD（D-HP-CYD）,40,糖基-CYD 6-葡萄糖基-CYD（G1 -CYD） 6-麦芽糖基-CYD（G2 -CYD） 2，6-二麦芽糖基-CYD（ （G2）2 -CYD） 羟乙基-CYD 2-羟乙基-CYD（HE -CYD）,41,疏水性-环糊精衍生物 乙基- -CYD 2，6-二乙基-CYD（DE-CYD) 2,3,6-三乙基-CYD (TE-CYD),42,-环糊精衍生物的安全性,与天然环糊精相比，溶血活性顺序如下： 二甲基-环糊精三甲基-环糊精支链- 环糊精-环糊精羟丙基-环糊精羟乙基-环糊精。,43,-CYD衍生物在药剂学上的应用,增加药物的溶解度 提高药物的稳定性 促进药物吸收，减轻药物对机体的刺激 作为药物的载体 提高药物的生物利用度 降低药物毒副作用,44,1.在口服制剂中作为控制药物释放的载体 口服制剂需要根据其治疗目的和药理活性控制其释放的时间和速率，亲水性和疏水性的CD衍生物分别用于速释、缓释制剂中。,45,2. 靶向制剂的载体 若药物设计成高亲脂性的，便