工艺验证及无菌转移.ppt

1、2020/9/10,1,工艺验证及无菌转移,重点议题,法规要求 验证定义 验证目的 工艺验证的原则 工艺验证与风险管理 工艺验证的分类 工艺验证过程 无菌转运及产品转运,2020/9/10,2,一、法规要求,第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。,2020/9/10,3,一、法规要求,第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的

2、建造和安装符合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。,2020/9/10,4,二、验证定义,证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。（新版GMP） “指有文件证明的，按照生产工艺并在规定的参数进行操作能够有效的始终如一的生产出符合质量标准和质量特性的中间体和原料药 ”（ICH Q7）,2020/9/10,5,二、工艺验证定义,建立书面的证据，高度保证规

3、定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品(FDA1987） 书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。(EU 2001) 规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（PIC/S 2001）,2020/9/10,6,建立文件证明 提供高度的保证 一个特定的工艺过程会 始终如一地生产出 一种符合预定规格及质量的产品,二、工艺验证定义,通过总体规划和实施方案,在生产工艺允许的范围 内多次取样并检验,用文件形式批准的产品 工艺及产品质量标准,2020/9/10,7,2020/9/10,三、工艺验证的目的,保证产品安全有效

4、，保护病人生命及健康 符合法律法规的要求 降低质量成本,2020/9/10,8,工艺验证的成本与收益,高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益 员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率 减少偏差发生率，降低返工/退货的批次，避免召回 更高的一次性正确率,2020/9/10,9,2020/9/10,10,工艺验证,文件 = 方案和记录 证据 = 良好的科学性和扩大抽样 一致性 = 由相同的工艺多次批的生产 预先制定的 = 产品的生产的了解,2020/9/10,11,工艺验证不是!,一个实验 优化研究 工艺改进方案 生产能力研究 “最坏状况”测试,2020/9/10,12,Objective of Pr

5、ocess Validation,一致性的证据,一个经证实的，不是探索的工艺,2020/9/10,13,工艺验证制剂 Vs. APIs,验证所有的生产步骤，包括清洗，称重，称量，混合，总混，填充，包装和帖签,验证对API的质量和纯度有影响的关键工艺步骤,制剂,APIs,2020/9/10,14,关键的定义,“一个工艺步骤，工艺条件，检测要求，或任何其它相关的参数或项目，这些必须被控制在预先设定的标准中以确保符合其质量标准。”,四、工艺验证十大原则,充分的验证准备工作 工艺验证并非试验 必须对验证工艺深刻理解 确定验证对象和范围 确定关键工艺参数,2020/9/10,15,工艺验证十大原则,确定

6、验证批次 确定取样计划 确定测试项目 明确责任 讨论,2020/9/10,16,17,1）充分的准备工作,有完善的操作标准； 分析方法经过验证； 关键检测仪器经过校验； 生产设备设施/公共服务系统经过验证； 现场有批生产记录 操作人员经过培训，并获得相应资质； 完成实验性工作,2020/9/10,17,18,2）工艺验证并非实验,验证的目的在于建立工艺的一致性； 验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义； 验证发现参数偏差后的处理,2020/9/10,18,19,3）必须对验证工艺深刻理解,对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行 下列内容非常重要 整个工艺分为几个阶段； 每个阶段需要达成哪些目标；

7、 如何对这些目标进行衡量； 有哪些因素会对过程的结果造成影响。,2020/9/10,19,20,4）确定验证对象和范围,确定验证范围 列出所有的产品清单，包括不同的规格 列出所有的工艺流程 列出所涉及的所有生产设备和介质 明确验证的起点与终点,2020/9/10,20,21,4）确定验证对象和范围,工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验证。 对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。 明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺 例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺,2020/9/10,21,22,5）确定关键工艺参数,关键工艺参数：能够影响关键

8、工艺属性的参数 关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属性将影响产品的安全，有效。 举例：以一个特定的配液工艺来说，溶液温度必须严格进行控制；如果温度过高，将可能导致产品的变性降解 关键工艺参数 = 温度 关键工艺指标 = 降解产物限度,2020/9/10,22,23,5）确定关键工艺参数,可以从以下各方面确定和获得各类相关参数： 进行新产品研发的相关部门； 以往的生产加工经验； 厂房、设备设施的相关数据。,2020/9/10,23,24,5）确定关键工艺参数,关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其工艺适用性 用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑战所有关键参数的极限 恶劣条件应是发生

9、概率较大的情况，不是百年一遇的情况,2020/9/10,24,25,6）确定验证批次,同一工艺所有品种及规格必须得到验证 验证批量应与商业批相同或具有代表性 通常对于一个工艺，至少3批验证批被认为是可接受的,2020/9/10,25,26,7）确定取样计划,取样地点 取样方式 取样工具 样品数目 样品规格 样品标签 样品储存,2020/9/10,26,27,8）确定测试计划,一般是以加强的方式，测试更密集 应至少涵盖将来例行检测项目 可接受的标准必须是： 清晰明了 可操作性强 条理清楚 相关性强,2020/9/10,27,28,9）明确责任,在验证开始时明确职责，并文件化 谁组织验证 谁组织生

10、产 谁对样品进行检测 谁对结果进行汇报 谁撰写相关报告,2020/9/10,28,29,10）讨论,讨论对于工艺验证的成败有着直接影响 建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案 QA: GMP与检测资源方面 稳定性:可能需要制订额外的稳定性检测方案 生产: 资源、时间表等 法规规范 : 相关的法规规范 产品工艺: 在引进新产品新工艺时尤其重要 确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论,2020/9/10,29,30,五、工艺验证与风险管理,利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的范围，其他牵涉的工艺 评估风险确定关键工艺参数和验证的项目 验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少

11、风险 通过验证后的培训分享已知的风险,2020/9/10,30,六、验证的分类,前验证 （预验证） 概念 ：前验证是正式投放前的质量活动，系指在某工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。 前验证的意义：前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件。它是一个新品种开发计划的终点，也是常规生产的起点。,2020/9/10,31,同步验证,同步验证 概念：同步验证是生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明

12、某项工艺达到设计要求的活动 采用这种验证方式的先决条件 有完善的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分 有经过验证的检验方法，灵敏度、选择性、准确性、重现性和可靠性等比较好 对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握,2020/9/10,32,回顾性验证,回顾性验证 概念：回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控以积累了充分的历史数据，可采用回顾性验证的方式,2020/9/10,33,回顾性验证,回顾性验证应具备必要的条件 一般应有10-30批的数据，数据量越大，越有助于验证结果的可靠性 检验方法应可靠，检验结果

13、应当定量化，以供统计分析 生产记录符合GMP的要求 工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。如原料标准，洁净区的级别，分析方法，生物控制等,2020/9/10,34,再验证,再验证 概念：再验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种物料已经经过验证并在使用一个阶段以后再进行验证，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的再次验证 再验证进行的情况 关键设备大修或更换 批次数量级的变更 趋势分析中发现有系统性偏差 生产作业有关的变更,2020/9/10,35,七、验证全过程,制定工艺过程,公用设施/附属设备确认,安装确认/操作确认,结果,性能确认(工艺验证),结果,已验证的工艺过程

14、,工艺过 程 制定或 修改,失败原 因 分析,失败,失败,通过,通过,*但不是每次整个 过程需要进行重 复，应根据需要 判定。,2020/9/10,36,工艺过程的标准及相关培训记录 批生产记录/设施历史记录 原材料/成品的质量标准 质量检验取样计划 实验室测试方法，相关的方法验证及培 训记录,工艺验证包含的基本文件,2020/9/10,37,性能确认(工艺验证)活动流程图,流程,工艺流程评价,工艺参数评价,选择重要工艺参数,验证过程设计,确定取样计划,校准仪表及记录,选择分析方法,设备IQ/OQ确认,批记录评价,取样方法/分析方法验证,SOP/人员培训,重要支持系统,原材料,包材确认,要素,

15、2020/9/10,38,性能确认活动流程图,初试的验证方案,验证方案的确认,确定的验证方案,验证实施及报告,2020/9/10,39,在验证某一工艺过程和产品制造之前，必须确认所用的设备等都在所要求的工艺参数范围之内 确认IQ/OQ已经完成，并符合必要的验证标准 确认运行范围最大与最小范围区间，能确保进行始终如一地操作 设备SOP及预防维修计划已完成,IQ/OQ状态的确认,2020/9/10,40,检查工艺设备及生产过程所附的各种仪表，确保在校验的有效期内 复核以前的校验记录， 确保校验正确,计量器具的校验和记录,2020/9/10,41,工艺过程能够正常运行 收集工艺过程相关的所有记录 评

16、审以下内容： 工艺过程与操作与要求是否一致 所有关键过程的文件记录 关键数据如数量的计算等 对于关键的工序要有足够的详细说明以保证工艺过程严格地重现,批生产记录的评审,2020/9/10,42,比较典型的批记录差错： 设定点的单一数据 原材料的供应商及改变未经过确认 正确的条件： 所有的设定包括一个范围或允许的公差 对于供应商及原材料的质量标准必须经过验证确认,批生产记录的评审,2020/9/10,43,编制工艺过程操作及设备标准操作程序 确认与生产相关的人员均已得到培训 如果操作设定包含在标准程序中，则必 须严格执行操作程序 如果可能，用批生产记录和标准操作程 序共同来确认生产过程,标准操作

17、程序及培训记录的确认,2020/9/10,44,工艺流程复核与确认包括的内容: 设备 仪表和控制 原材料/中间产品 批生产记录/设备历史记录 标准操作程序 中间产品/成品的检验,工艺流程图的复核与确认,2020/9/10,45,用标准操作程序和工艺规程(或批生产记录)构成工艺流程图 流程图从第一个工序开始,包括以下内容: 工艺过程中每一个工序所使用的主要设备 关键工艺参数控制范围 进入下一工序的条件 工艺过程中每一步工序物料的投入与产出 工艺过程中每一工序均进行质量控制,工艺流程图的复核与确认,2020/9/10,46,确定所有关键中间产品和成品的质量标准确定在整个过程过程及最终产品取样要求和

18、检验方法 采用此确认能够使得关键产品在工艺过程中的严格管理和放行 重要的工艺过程质量标准可采用比对的方法,工艺指标的的确认,2020/9/10,47,使用已复核的工艺规程(或批生产记录),保证所有的设定点与在流程内的各种工艺参数,确定关键的工艺参数 在每一个数值后确定变量是否符合: 受控制的 可改变的 可观察的,选择关键的工艺参数,2020/9/10,48,受控制的变量 规定了工艺参数设定值及其范围,在该范围内允许进行调整, 维持 工艺运行 可变的工艺参数 对工艺过程有潜在影响,对成品特性有潜在影响的变量, 在低值, 正 常值及高值处进行测试,以证明在各设定点都能成功地生产出符合 要求的产品

19、可观察的 这类参数是少数, 在生产过程中可观察到,可以记录,可以进行评价 如PH,一般不因工艺参数的变化而变化,而因物料的变化而改变.在 最终产品形成之前,可以检查PH值,确认是否在正常范围,选择关键的工艺参数,2020/9/10,49,重要支持系统,工厂每天运行的公用系统 HVAC 水系统 蒸汽 压缩空气 氮气 排水系统,四个阶段： 用户需求 设计DQ IQ/OQ 监测控制,2020/9/10,50,原材料及包装材料,所使用的原材料及包装材料必须符合其质量标准 原材料及包装材料改变供户,可能会影响验证结果 当同一供户的主要生产工艺、设备、条件等发生改变，也可能会影响验证结果,2020/9/1

20、0,51,应在验证方案中说明在工艺过程中的取样及成品取样数量和种类 为了保证每一个工艺过程参数均有对应的样品来进行测试以确定适用性,在验证方案中确定取样计划是非常重要的 验证的取样往往超过常规取样计划,如数量、频次等,确定取样计划,2020/9/10,52,对于每一个样品，要确保有测试该样品 合适的分析方法 不仅限于成品的检验方法,还应包括中间体以及过程检验的方法 每种检验方法应在验证方案中进行明确规定,选择检验方法,2020/9/10,53,取样方法和检验方法的验证必须在工艺验证实施前执行 确认分析方法验证文件，确保所选择的 分析方法均有文件化的验证报告 要保证检验人员经过培训并通过资格确认

21、,取样方法和检验方法的验证,2020/9/10,54,在设计审定中注意以下几项潜在影响: 多批生产的紧凑性 班次改变/操作人员改变 工具/设备的改变 原材料改变 工艺过程中环境的改变,验证过程的设计,2020/9/10,55,这些外部的影响对能否生产出始终如一的产品仍然是很重要的 通过测试确认这些因素对工艺过程是合适的 工艺参数极值与外部因素有不同的组合 从组合中选择重要的对工艺过程有影响的因素,验证过程的设计,2020/9/10,56,工艺验证批次要求,工艺验证应至少连续进行三批，三批验证的工艺流程及工艺参数应确保一致，以证明工艺验证过程的重现性。 如在验证过程中发现由于工艺过程的问题而导致

22、出现偏离可接受标准的现象时，应及时修改工艺并重新实施三批验证。,2020/9/10,57,工艺概述 工艺流程图（包括主要工艺步骤） 每步骤所使用的主要设备 主要原辅料供户 批量 验证目的,工艺验证方案内容,2020/9/10,58,工艺验证方案,验证内容（按关键工艺步骤） 每一步骤的名称、关键参数及验证目的 取样方案（取样点/取样量/取样器） 检验方法 可接受标准 相关附件,2020/9/10,59,验证过程描述 验证时间、产品、批号等 是否按验证草案执行，有无变更 验证结果 每步骤的检验结果 检验结果统计与分析（与可接受标准比较） 偏差分析与解决方法 验证结论,工艺验证报告,2020/9/1

23、0,60,工艺变更控制与再验证,当出现以下变化时，应对变更进行评价，必要时实施再验证 工艺流程及参数改变 处方改变 设备改变 质量标准改变 原辅料改变或供户改变 内包装材料改变,2020/9/10,61,工艺变更控制与再验证,当未出现以上变化时，应定期依据以下数据对现行的工艺进行评价以确认是否需要实施再验证。 所有检验及过程控制数据（包括稳定性数据） 所有工艺偏差汇总 变更记录 客户投诉/质量退货汇总,2020/9/10,62,工艺验证中那些步骤需要重点考察,？,2020/9/10,63,重点考察步骤举例：,固体制剂的重要步骤 片剂 胶囊剂 粘合液制备 预混 制粒与干燥 总混 整粒 灌装 总混

24、 包装 压片 包衣 包装,2020/9/10,64,重点考察步骤举例：,非固体制剂 分散过程: 在液体/半固体中 活性物料 关键辅料 溶解过程: 在液体 活性物料 防腐剂 抗氧剂 非活性成份,2020/9/10,65,重点考察步骤举例：,非固体制剂 转移与混合: 液体-液体 过滤 转移与混合 沉淀: 转移与混合最终导致沉淀 疏水性药物转移 溶化与混合,2020/9/10,66,重点考察步骤举例：,非固体制剂 温度/PH/粘度/体积调整 粘度调节与混合 PH调节与混合 最终产量(体积),2020/9/10,67,无菌转移,无菌转移的原则要求 无菌转移的方式 无菌转移的验证,2020/9/10,68,无菌转移,无菌要求生产的原则： 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。,2020/9/10,69,无菌生产的操作环境,非最终灭菌产品的无菌生产操作示例 B级背景下 的A级 -处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品 灌装（或灌封）、 分