免疫学概论 2

1、2016年4月29日,免疫学概论,免疫学概论,免疫学史 免疫总论 免疫系统 免疫应答 固有免疫,一、免疫学史,古老而新生 经验阶段 实验阶段 理论阶段 现代免疫学,人痘,始于何年说法不一 古书考证关于人痘的文字记载可追溯到宋贞宗时期 -公元10 世纪 明代隆庆年间-公元16 世纪, 人痘已有了很大发展, 分为时苗与熟苗。,种痘心法 “选时苗之顺者, 取其痴以为苗, 即为时苗。” “若时苗能连种七次，精加选炼，即为熟苗。不可不知。” “其苗传种愈久，则药力之提拨愈精，人工之选炼愈熟，火毒汰尽，精气独存，所以万全而无患也。” 我国古代人民智慧：认识到通过人体连续传代的方法, 可使天花病毒毒性减弱,

2、 成为减毒疫苗。,人痘是我们的祖先在同传染病进行长期斗争的实践中, 遵循中医“以毒攻毒” 的辩证观点,从而发明的一种预防“ 天花”的人工疫苗。,16世纪后期及17世纪初 传至亚欧许多国家 18世纪中期 在世界各国流行,预防及抑制天花病发挥了重要作用。 祖国医学在免疫学发展史上所做出的一大贡献, 为英国人琴纳Jenner发明牛痘苗和法国人巴斯德Pasteur发明减毒痘苗提供了宝贵的经验。 开创了人工免疫。,牛痘苗,人痘苗发明800 年后, 英国人琴纳Jenner在18 世纪末发明了用以预防天花的有效人工疫苗牛痘苗。 牛痘苗是继中国的人痘苗之后, 免疫学发展史上的又一重大发明。,Edward Je

3、nner (1749-1822年) 1749年5月17日出生在英国西部13岁开始学医8年 1792年荣获医学博士学位,Edward Jenner(17491823),Edward Jenner纪念馆（原旧居）,挤牛奶的人手有伤口, 感染牛痘病毒, 发生局部痘疮。但凡患过牛痘的人就不会再得天花。,由牛痘病毒制备牛痘苗 接种后, 只会使人引起局部不适反应, 对人毒力不增加, 但却使人能够产生抗天花病毒的抵抗力。 痘苗弥补了人痘苗的不足, 安全、可靠 接种后不会引起人与人之间的传播,They should be vaccinated first,Why do they not want to pla

4、y with my kids?,1979 年世界卫生组织郑重宣布“天花在地球上绝迹”，牛痘接种是人工免疫预防传染病最优秀的范例。,实验阶段,自牛痘苗发明后的100多年里, 免疫学的发展处与一个停滞阶段, 直至19世纪在法国人巴斯德Pasteur 等人的努力下得到了迅速发展, 步入了兴盛的实验阶段。,巴斯德(1822-1895年)法国化学家、微生物学家和免疫学家。他证明了乳酸和酒精发酵是微生物生命活动的结果；提出加温灭菌的方法，为工业微生物学和医学微生物学奠定了基础。,1880年他发现鸡霍乱杆菌的陈旧培养物能预防鸡霍乱的感染，首先创造了减毒疫苗。 利用高温培养 炭疽菌减毒株 炭疽疫苗。 狂犬病毒

5、在动物体内连续传代, 获得减毒株， 狂犬疫苗。,减毒疫苗的发明, 为疫苗的制备开辟了广阔的道路, 为应用免疫学方法预防传染病开创了新局面。兴起了主动免疫的方法（active immunization）。,1888年学者发现白喉的病原菌能产生毒素, 初步说明了白喉发病的机制。 1890年贝林（德）和北里柴三郎（日) I.白喉脱毒外毒素注射给马 II.具有抵抗力的马的血清再注射给正常马 III.正常马对白喉毒素具有了免疫力 马血清中发现了一种能中和白喉外毒素的物质，称为抗毒素。,抗毒素,人工被动免疫,抗毒素可通过免疫血清被动转移到正常动物体内。 1891年贝林用动物的免疫血清成功地治疗了一个德国女

6、孩, 开创了人工被动免疫的先例。,血清学的建立,此后很多人从免疫动物或传染病病人血清中发现了多种能和微生物或其产物发生结合反应的物质，通称为抗体，而引起抗体产生的刺激物质称为抗原。建立了抗原、抗体的概念。 抗原和抗体因能发生特异性结合，为诊断传染病建立了血清学诊断方法，免疫学的一个重要分支血清学。,Active immunity and passive immunity,理论阶段,19世纪末-免疫本质认识的分岐 两派学术观点： A.以俄国生物学家梅契尼柯夫Metchnikoff为代表的细胞免疫学派 机体免疫中细胞吞噬作用是主导的 B.以德国学者艾利希Ehrlich为代表的体液免疫学派 机体免疫

7、中血清抗体的作用是至关重要的,Elie Metchnikoff （俄，18461916） 细胞免疫的倡导者，他在研究游走细胞的游走作用时，发现细胞能吞噬外来的异物，后来在兔及人体中用各种细胞进行实验，也发现白细胞有吞噬各种细菌的作用，因此认为机体的免疫机制，主要就是白细胞所发挥的吞噬作用，建立了细胞免疫学说。,Paul Ehrlich （德，18541916）是体液免疫的倡导者。他证实了毒素以及非毒素均能在体内诱发抗体产生，并且抗体能在体外中和相应的诱导原，发生凝集、沉淀等现象。由此认为体液中产生抗体是机体的一种免疫应答现象，从而确立了体液免疫学说。,1908年Metchnikoff与Ehrl

8、ich共获1908年的诺贝尔生理和医学奖。,赖特Wright和道格拉斯Douglas 在研究吞噬作用时, 发现了调理素, 并证明了吞噬作用在体液因素参与下可大大加强。从而证明了在抗感染免疫中, 两种免疫因素是相辅相成的。 从而统一了两个学派, 使人们对免疫机制有了比较全面的认识。 随着抗体生成理论、抗体生成指令学说、细胞系选择学说的提出, 免疫学的理论研究阶段有了巨大发展。,过敏,20世纪初期, 里谢Richet和波尔捷Portier在用海葵触角的甘油提取液给狗注射, 发现其对狗有毒性, 可引起死亡, 但因注射剂量不足或其他原因而幸存的狗, 若再次注射一周后, 会出现极反常的现象，即使注射极少

9、剂量的毒素, 也会出现严重的症状以致死亡。经反复验证后, 他们认为这是过敏现象。,血清病,20世纪初期, 皮尔凯Von Pirguet和希克Schick应用动物血清治疗患者时, 发现患者于注射后7-14天出现发热、皮疹、水肿、关节痛、淋巴结肿大等症状，症状持续时间短、能自愈。对于这种由于注射异种动物血清而引起的疾病, 称为血清病。,变态反应,过敏反应及血清病发生的机制及临床症状有所不同,但共同点都是机体对刺激物呈现了敏感性, 称为超敏反应, 即变态反应。 超敏反应的研究, 一方面动摇了传统的免疫概念, 另一方面又同时开创了免疫学的新的分支-免疫病理学的研究。,免疫耐受,欧文（Owen，1945

10、） 报导了一个有趣的现象。两头遗传基因不同的异卵双生牛的血流中, 彼此有另一方的异型血细胞, 成为不同血型的嵌合体。 这种不同血型红细胞, 在彼此体内互不引起免疫反应的现象称为天然耐受。这种双生牛虽是异卵双生, 但彼此的皮肤可以互相移植而不被排斥。这一现象的发现提出了自身识别和免疫耐受问题, 标志着现代免疫学的开始。,克隆选择学说的形成,早在1900年Ehrlich就提出了抗体生成的侧链学说, 但其学说由于缺乏有力证据, 长期得不到承认。 伯内特(Burnet）1959年根据生物学、遗传学规律, 在上述学说和免疫耐受现象的启发下, 逐步形成了克隆选择学说。,克隆选择学说,体内存在着具有各种不同

11、受体的免疫细胞克隆, 即细胞系。所谓克隆是指由一个祖先细胞分裂繁殖而形成的一簇细胞纯系。其中所有的细胞, 如无突变发生, 基因是同的。 抗原进入机体可选择具有相同受体的克隆, 使之活化、增殖、分化, 成为产生抗体的细胞或免疫记忆细胞。,克隆选择学说,胚胎期某一克隆如接触相应抗原, 即被消除或抑制, 称为禁忌克隆, 而机体对这些抗原即产生了耐受性。 禁忌克隆可以复活或突变, 成为能与自身成分起反应的克隆。 该学说较完善地解释了抗体产生的机制,同时对许多免疫现象都能做出比较合理的解释。,四个迅速发展阶段,1876年后，多种病原菌被发现，用已灭活及减毒的病原体制成疫苗，预防多种传染病，使疫苗得以广泛

12、发展和使用。 1900年前后，抗原与抗体的发现，揭示出“抗原诱导特异抗体产生”这一免疫学的根本问题，促进了免疫化学的发展及抗体的临床应用,四个迅速发展阶段,1957年后，细胞免疫学的兴起，人们理解到特异免疫是T、B淋巴细胞对抗原刺激所进行的主动免疫应答过程的结果，理解到细胞免疫和体液免疫的不同效应与协同功能。 1977年后，分子免疫学的发展，人们从分子水平理解抗原刺激与淋巴细胞应答类型的内在联系与机制。,免疫学发展简史 宋 朝 峨嵋山人 痘术 (Variolation) 960年1279年 1798年 Jenner Vaccination 1880年 Pasteur 减毒鸡霍乱疫苗（Vacci

13、ne） 1883年 Metchnikoff 吞噬现象细胞免疫学说 1890年 Behring/Kitasato 抗毒素体液免疫学说（Ehrlich) 1905年 Pirquet/Schick 马血清病（Hypersensitivity） 1945年 Owen/Burnet 免疫耐受学说 1959年 Burnet 克隆选择学说,二、免疫总论,免疫学是研究生物机体的免疫性、免疫应答、免疫应答规律、免疫学方法及技术的一门生物学科。,传统的免疫是指机体免疫系统具有“自我识别的”功能，对自身的抗原不产生免疫应答，对外来的“非己”的抗原物质则产生免疫应答并清除之，借此保持内环境的稳定。 在免疫学发展早期的

14、一段相当长的时间内, 人们认为免疫就是“ 免除瘟疫” 。机体对再次侵入的病原微生物不再感染称为免疫。它实际上仅仅是抗感染免疫的概念。,免疫概念,现代概念认为免疫不仅能识别非己的抗原物质，也能识别自身的抗原。免疫应答既对机体有利的一面，也可造成机体损伤而致病的一面。,免疫概念,免疫的分类,非特异性免疫天然防御功能。 皮肤，粘膜屏障，吞噬细胞作用等。 特异性免疫在个体发育过程中与非己物质接触后所产生，针对某一特定抗原物质而起作用，具有特异性，又称获得性免疫，主要包括体液免疫和细胞免疫。,免疫的三大功能,免疫防御 (Defence) 免疫自稳 (Homeostasis) 免疫监视 (Surveila

15、nce),免疫防御 (Defence) 机体抵抗外界传染性因子的免疫防护功能,免疫自稳 (Homeostasis) 机体清除损伤和死亡细胞、维持自身生理平衡,免疫监视 (Surveilance) 对机体监视、发现并清除突变细胞,免疫功能的生理和病理表现 功 能生理性（有利） 病理性（有害） 过高 过低 免疫防御 防御病原微生物侵害 超敏反应 免疫缺陷病 免疫自稳 清除损伤或衰老细胞 自身免疫病 免疫监视 清除复制错误/突变细胞 细胞癌变,三、免疫系统,免疫系统（immune system)主宰机体的免疫功能，是执行体液和细胞免疫功能的机构。,免疫系统,精确的识别“自己”和“异己”的能力。 各种

16、免疫细胞和免疫分子既相互协作，又相互制约，使免疫应答有一定的作用及平衡。 精确的记忆功能。 与神经、内分泌系统相互调控，制约。,免疫器官（中枢免疫器官、外周免疫器官） 免疫细胞（T、B淋巴细胞、NK细胞、APC等） 免疫分子（补体、细胞因子、MHC等）,免疫系统构成,免疫器官（中枢免疫器官、外周免疫器官） 免疫细胞（T、B淋巴细胞、NK细胞、APC等） 免疫分子（补体、细胞因子、MHC等）,免疫器官,（一）中枢免疫器官淋巴细胞发生，发育，分化，成熟的场所 骨髓(bone marrow)-淋巴干细胞的发生地，B淋巴细胞 胸腺(thymus)-T淋巴细胞 （二）外周免疫器官成熟T、B细胞移居和接受

17、抗原刺激后发生免疫应答的场所 淋巴结、脾脏、扁桃体、黏膜组织等,免疫器官,骨髓,造血器官，也是免疫细胞发育的场所。 造血干细胞首先分化为髓样干细胞和淋巴干细胞 髓样干细胞分化成红细胞系、单核细胞系、粒细胞系等； 淋巴干细胞发育为各种淋巴细胞的前体细胞。 B细胞的干细胞继续在骨髓中发育，经8个阶段发育为抗体生成细胞（AFC，antibody forming cell）。,胸腺,胸腺是T细胞发育的主要场所。骨髓来源的前体T细胞在胸腺内环境的作用下逐步发育成熟。,胸腺,在胸腺内T细胞分化为两个T细胞群，一个离开胸腺进入外周免疫器官内继续分化，另一个在胸腺内发育成熟后离开胸腺进入外周免疫器官内定居。,

18、外周免疫器官,外周免疫器官是成熟T细胞和成熟B细胞定居增殖的场所，也是这些细胞接收抗原刺激后发生免疫应答的场所 淋巴结、脾脏、扁桃体、黏膜组织等,免疫细胞,免疫细胞概念凡参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞均可称为免疫细胞。,免疫细胞的分类,根据免疫细胞在免疫应答过程中所起的作用不同分为以下三类： 1、淋巴细胞 2、单核吞噬细胞系统 3、其他免疫细胞 另外，在免疫应答过程中还存在一组功能独立的重要细胞群体抗原呈递细胞（antigen present cell, APC）。,1、淋巴细胞,具有特异抗原受体，接收抗原刺激后发生活化、增殖和分化，产生特异性的免疫应答，称为免疫活性细胞，主要包括：T细胞

19、 B细胞 。NK细胞也属于淋巴细胞系列。,淋巴细胞的分子分类,淋巴细胞 其细胞膜表面的表达不同的分子，用分群单克隆抗体（cluster of differentiation，CD)检测这些分子时，把这些分子命名为不同的CD抗原（白细胞分化抗原）。,淋巴细胞的分子分类,根据CD抗原的不同从而区分淋巴细胞种类、群及其亚群。如CD4T细胞，CD8T细胞等。 不同种类、群、亚群的淋巴细胞具有不同的CD抗原，在功能上也有不同。如：具有TCR2的T细胞，其的CD4亚群具有辅佐或者诱导免疫应答的功能，（又称为TH细胞）；其CD 8亚群具有杀伤靶细胞和抑制免疫的功能。,外周血、脾 胞质内有大量嗜天青颗粒 无需

20、预先作用，直接杀靶细胞 表面标志 CD3-、CD56、CD16,自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）,2、单核吞噬细胞系统,单核吞噬细胞系统（monocyte phagocyte system, MPS)由血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞组成。 在不同组织中的巨噬细胞名称不一，在脾、淋巴结、胸腔、腹腔称巨噬细胞，在肝脏称枯否细胞等。 功能：1、吞噬消化功能吞噬消化病原、自身衰亡的细胞及损伤部分。2、分泌功能分泌补体，水解酶等。3、处理呈递抗原：激活淋巴细胞或启动特异性免疫应答（是APC的一种）。4、其他功能：杀伤肿瘤细胞，参与免疫调节。,巨噬细胞 寿命长，达数月

21、体大多形性 胞浆富含溶酶体 多种粘附分子 多种受体,3、其他免疫细胞,其他免疫细胞包括 中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等。,中性粒细胞 寿命短 体小圆形 量大更新迅速 胞质富含嗜天青颗粒和中性颗粒 MHC-I和粘附分子 受体,4、APC（抗原呈递细胞）,APC是一组具有抗原呈递功能的细胞的总称，并非是一种独立的细胞群。,APC分类,可分为专业性和非专业性两类 专业性APC分为 （1） CD4T细胞的APC（富含 MHC-II类分子，包括巨噬细胞，并指状细胞，皮肤朗格罕细胞，B细胞和活化T细胞） （2)B细胞的APC（可结合抗原抗体复合物或抗原抗体补体复合物，将抗原呈递给B细胞

22、） 非专业性APC系指具有潜在呈递抗原能力的细胞，在病变的情况下能够呈递抗原。如病毒感染的组织细胞，肿瘤细胞等。这类细胞将抗原呈递给MHC-I类分子并表达在自身细胞表面而被CD8+T细胞识别。,抗原呈递细胞 Antigen Presenting Cell (APC),免疫球蛋白、补体、主要组织相容性复合体（MHC）、细胞因子、细胞膜表面分子（TCR,BCR）、CD分子、黏附分子 免疫分子：凡参与免疫应答的体液因 子均可称为免疫分子,免疫分子,细 胞 因 子,IL（白介素） IFN（干扰素） TNF（肿瘤坏死因子） 趋化蛋白(chemokine):C、CC、CXC、CX3C,细胞因子的主要功能,

23、介导天然免疫：IFN、TNF、IL-1,6调节免疫应答：IFNg 、IL-2,4,12炎症反应：促进 TNF、IL-1,6,8 抑制 TGF-b、IL-1,4,10,13细胞毒作用：IL-2、TNF趋化因子： IL-8、MCF、PF4促造血因子：IL-3,7、CSF,四、免疫应答,抗原 抗原识别 免疫应答 免疫效应,抗原的概念,抗原(antigen，Ag)是一种能刺激机体免疫系统发生特异免疫应答而产生抗体或致敏淋巴细胞，并与相应的抗体或致敏淋巴细胞在体内或体外发生特异性结合的物质。 特点：1、免疫原性刺激机体发生免疫应答的能力。2、免疫反应性与其抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的能力。 具有两个特

24、点的物质称为完全抗原。又称免疫原。 只有免疫反应性不具有免疫原性的物质称为半抗原。主要为小分子物质，与具有免疫原性的蛋白质载体结合后，才具有免疫原性。,1、异物性 2、分子量 10000的物质免疫性很弱 3、结构的复杂性 4、分子构象与淋巴细胞的抗原受体相互吻合 5、物理状态,抗原分子 免疫原性的基础,抗原分类,根据抗原的性质分类： 完全抗原 半抗原 根据抗原与机体的亲缘关系分类： 异种抗原 同种异体抗原 自身抗原 异嗜性抗原 根据抗原刺激B细胞产生抗体是否需要T细胞的辅助分类： 胸腺依赖性抗原 胸腺非依赖性抗原,医学上重要的抗原,各种病原微生物 细菌的外毒素和类毒素 动物血清 同种异体抗原

25、异嗜性抗原 肿瘤抗原,肿瘤抗原（tumor antigen)是指细胞在癌变过程中出现的新抗原物质的总称。 肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen,TSA)是指仅表达于肿瘤组织而不存在正常组织中的抗原。 肿瘤相关性抗原（tumor associated antigen,TAA)是指非肿瘤细胞所特有，正常细胞也可表达的抗原，但在肿瘤细胞异位表达或出现量的改变。如胚胎性抗原、某些糖蛋白抗原属此类抗原。,抗原决定簇（antigentic determinant),抗原决定簇抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团称为抗原决定簇，又称抗原表位。 抗原借此与相应的淋巴细胞表面受体结合，

26、从而激活淋巴细胞引起免疫应答-免疫原性。 抗原借此与相应的抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合-免疫反应性。,超抗原（superantigen, SAg） 概念：超抗原由989年被提出的，是一类由细菌外毒素和逆转录病毒蛋白构成的，能与多数T细胞结合并使其活化，极低浓度就能诱发最大的应答效应。由于这类物质具有强大的刺激T细胞活化的能力，故称为超抗原。 种类：外源性超抗原 金黄色葡萄球菌肠毒素 内源性超抗原 小鼠乳腺肿瘤病毒蛋白,超抗原的特征,强大的刺激能力，较低浓度的超抗原（10-12克分子）就能使大量的T细胞活化，占T细胞库中的5%-20%。 不须抗原提呈细胞的处理，超抗原的一端和APC表面的MH

27、C -分子结合，另一端可直接与TCR 链V区结合两端均为抗原结合沟槽的外侧，从而产生激活信号，使T细胞活化。 与T细胞相互作用无MHC限制性，超抗原需要通过MHC-类分子呈递给T细胞，但T细胞的识别不受MHC限制性。 选择性结合TCR 链V区,免疫应答概念,免疫活性细胞识别抗原，产生应答（活化、增殖、分化等）并将 抗原破坏、清除的全过程称为免疫应答(immune response)。,免疫应答过程,免疫应答基本分为三个阶段： 1启动阶段：抗原的呈递合识别，是指T细胞或B细胞对APC呈递抗原的识别； 2诱导阶段：活化、增殖和分化阶段，是抗原特异性的淋巴细胞的应答诱导过程； 3效应阶段：效应细胞和免疫分子发挥作用的阶段,T细胞的激活、增殖和分化需要抗原、协同刺激分子和巨噬细胞分泌的细胞因子 过程1）TCR识别APC表面特定的抗原 2）TCR识别抗原肽的MHC（主要组织相容复合物） 限制性 TCR在识别特定的抗原肽同时，还