第5章+传出神经系统药理概论

1、.,第 五 章 传出神经系统药理概论 赣南医学院 药理教研室 曾昭毅,.,教学目的与要求,掌握传出神经系统受体的分类、分布与效应，传出神经系统药物的基本作用； 熟悉传出神经系统药物的分类； 了解递质Ach和NA的生物合成、储存、释放和作用的消失。,.,.,第二节 传出神经系统的递质和受体,一 传出神经系统的递质 （一）化学传递学说的发展 电传递还是化学物质传递? 1921德国科学家Loewi的离体双蛙心灌流实验 1926证明迷走神经释放的是Acetylcholine(ACh) 1946 Von Euler证明拟交感胺物质为Norepinephrine(NE) or Noradrenaline(

2、NA) 神经冲动的传递是突触传递,依靠化学物质传递,即递质(Transmitter或Mediator)传递.,.,.,（二）传出神经系统按递质分类,胆碱能神经:,1)副交感神经节前/节后纤维 2)交感神经节前纤维/极少数交感神经节后纤维:汗腺 分泌、骨骼肌血管舒张 3)支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维 4)运动神经 肾上腺素能神经:几乎全部交感神经节后纤维 肠神经系统ENS：5-HTNO、ATP、SP、NP,.,节前纤维与节后纤维数量比 交感神经：1：20 副交感神经：1：1，少数1：8000,.,传出神经突触的超微结构 1.突触连接 神经元之间的衔接处即突触(Sinapse) 神经末梢与效应

3、器细胞之间的衔接处称接点(Junction)，也可称突触(Sinapse) 运动神经与骨骼肌的连接称神经肌肉接头(neuromuscular Junction) 运动单位：100个以上的骨骼肌肌细胞可由 一个脊髓前角运动神经元支配，称一个运 动单位,.,2. 突触包括三部分, 突触前膜：囊泡或膨体（含囊泡） 突触间隙 (synaptic cleft)（15-1000nm） 突触后膜：骨骼肌细胞的突触后膜 也称终板膜（endplate membrane）,.,神经递质传递的步骤,轴突传导：治疗量少，局部麻醉药 接头传递： 1.递质的储存和释放：持续缓慢孤立量子释放，引起微弱的终板电位，简称MEP

4、P，动作电位引起数百量子的同时释放 2.递质与接头后受体结合及接头后电位的产生如EPSP和IPSP 3.接头后动作电位的激发AP，引起相应效应 4.递质的破坏和消除：乙酰胆碱如乙酰胆碱酯酶水解和弥散；去甲肾上腺素如再摄取和弥散；氨基酸载体转运摄入神经元和神经胶质细胞；肽类被肽酶水解和弥散,.,1. Ach的合成、贮存、释放和消除,1)合成：,+,胆碱乙酰化酶 乙酰胆碱酯酶,.,由乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AchE)分解 1分子的AchE水解6105 个Ach分子/min。,2) 储存和释放 量子释放：每个囊泡释放的Ach的量为一个量子,一次神经冲动以胞裂外排的形

5、式可引起100个以上量子释放 静息时有少量量子释放,新斯的明和右旋筒简毒碱可增加或减少，但不能引起动作电位。,3) 消除,.,.,2.去甲肾上腺素的的生物合成、贮存、释放、作用终止方式,DH,去甲肾上腺素,酪氨酸,多巴,多巴胺,TH,DDC,肾上腺素,PNMT,.,各酶无高度特异性，酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase )为限速酶，为一重要调节点。 活性低，反应速度慢 对底物要求专一 胞浆中的DA或NA可反馈抑制此酶 去甲肾上腺素的贮存： NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白(PG)结合，贮存于囊 泡。 肾上腺髓质：80%肾上腺素,.,肾上腺素能神经递质的释放：,1)胞裂外排,大量量子

6、释放；,2)量子释放,静息时少量释放；,3)某些药物可促进NA释放如 麻黄碱、间羟胺,.,去甲肾上腺素作用的消失,NE通过主要摄取1（uptake1)和摄取2 (uptake 2) 摄取1（75%90%）为储存型，神经摄取，部分被MAO代谢； 摄取2为代谢型，不储存，由COMT和MAO代谢，非神经摄取如心肌、血管、肠道平滑肌； 其他通过弥散被稀释,.,膨体与囊泡:1个膨体中约1000个囊泡,.,二 传出神经系统的受体,M受体：副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体（Musccarinic receptor），简称

7、M受体 。G蛋白耦联受体，慢,()传出神经系统受体的命名,胆碱受体：能与Ach结合的受体，称为Ach受体,.,5种亚型：根据配体对不同组织的M受体相对亲和力不同而分为五型。 M1：中枢神经系统，特异阻断剂哌伦西平 M2：心肌和心脏传导系统 M3：平滑肌、血管内皮、内分泌腺 M4： M5：中枢神经系统,.,N受体：对烟碱敏感，称烟碱型受体，配体门控型阳离子通道型受体，快 2种亚型： NM或 N2：骨骼肌神经肌接头； NN或 N1：植物神经节和肾上腺髓质,.,.,肾上腺素受体 能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体，分为,两型。,.,受体又分为1 和2 受体又分为1和2和3 1：皮肤

8、粘膜、肾等血管平滑肌 2： 1：心脏 2：支气管平滑肌；骨骼肌、肝脏血管 3：,.,1 、 2作用：肾上腺素=去甲肾上腺素异丙肾上腺素 作用： 1：异丙肾上腺素肾上腺素=去甲肾上腺素 2：异丙肾上腺素肾上腺素 10-50倍去甲肾上腺素 3：异丙肾上腺素=去甲肾上腺素 10倍肾上腺素 可乐定：激动 2 1 不应性、脱敏现象和快速耐受问题,.,突触前膜M受体，心血管，抑制乙酰胆碱释放减少，负反馈 突触前膜N受体，运动/中枢，促进乙酰胆碱释放增加，正反馈 在突触前膜的2兴奋时，抑制递质释放(负反馈) 在突触前膜的2兴奋时，促进递质释放 (正反馈),.,三 传出神经系统受体功能及其分子机制,鸟核苷酸（

9、Guanylylic acid ）调节蛋白联结受体( 简称G蛋白偶联受体),根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。,.,Ach与M1或M3受体结合,G蛋白(Gq/11) 激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌 醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,M1，M3胆碱受体的信号转导机制,.,ACh与心脏M2受体结合,G蛋白(Gi/Go)激活,钾通道激活,抑制腺苷酸 环化酶(AC),抑制L-型钙通道,心肌动作电位时程缩短,心肌收缩减弱、 房室结传导减慢,cAMP水平下降,心脏起搏电流减弱， 自律

10、性下降,M2 胆碱受体的激动效应,.,1受体激动效应的信号转导过程,.,受体激动药与1、2 或3受体结合,激动兴奋性G蛋白(Gs),激活L-型钙通道,腺苷酸环化酶(AC)激活,骨骼肌、心肌肌肉收缩增强,cAMP水平升高,底物蛋白磷酸化，产生各种效应,cAMP依赖的蛋白激酶A激活,受体激动效应的信号转导过程,.,离子通道型受体 N受体属配体门控离子通道型受体，有四种亚基：2、，在亚基有Ach的结合位点。当ACh与亚基结合后，离子通道开放，调节Na+、 Ca2+、K+离子流动,Na+、Ca2+ 进入细胞，肌肉收缩。,.,细胞外信号(激动剂、激素、神经递质 （作为第一信使）,G蛋白活化或离子通道开放

11、,效应器（ Ca2+/K + 离子通道、AC、GC、PLC）,受体的激活与信号转导小结,第二信使 （cAMP、cGMP、IP3、DAG、 Ca2+ 、 NO）,生 物 效 应,.,第三节 传出神经系统的生理功能,器官受双重神经支配，效应相互拮抗，其中以某一神经作用占势，如心脏的窦房结，当交感和副交感神经同时兴奋时，则以胆碱能占优势，心率减慢。,.,第 四 节 传出神经系统药物 的基本作用及分类,传出神经系统药物的 基本作用,激动药( agonist)-针对受体 阻断药(blocker)-针对受体或药物或递质 拮抗药（antagonist）-针对递质或药物,（一）直接作用于受体,释放：麻黄碱、间羟胺NE释放 氨甲酰胆碱ACh释放