NMO的免疫治疗进展-推荐课件

1、NMO/NMOSD的免疫治疗进展,首都医科大学附属北京天坛医院 神经病学中心神经感染与免疫科 张星虎,NMO/NMOSDs不同于MS,Uzawa A, Mori M, Kuwabara S. Neuromyelitis optica: Concept, immunology and treatment. J Clin Neurosci 2019 (in press).,病理特点,共同点,吞噬细胞浸润 髓鞘脱失 胶质增生,不同点,中性粒细胞及嗜酸细胞浸润 AQP-4及GFAP免疫反应性丧失 组织坏死 血管周围激活补体及Ig沉积,Ratelade J, Verkman AS. Neuromyeli

2、tis optica: Aquaporin-4 based pathogenesis mechanisms and new therapies. Intern J Biochem 44:1519 1530,LETM是NMO的特征性表现,长脊髓病灶（LETM）被认为是NMO的特定表现型或首发事件 LETM患者NMO-IgG阳性率高（70%） 首次LETM且 NMO-IgG阳性患者其发展为NMO的危险性很高(40%),Pittock SJ, Lucchinetti CF. Inflammatory transverse myelitis: evolving concepts. Curr Opin

3、Neurol 2019,19:362368. Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2019; 364:21062112. Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Vukusic S, et al. Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudinally exte

4、nsive transverse myelitis. Ann Neurol 2019 Feb 1; Epub ahead of print,脑部可存在非典型性病灶,Arch Neurol 2019,7:964,NMO-IgG是NMO的特异性生物标志物,2019年Lennon等 在NMO患者的血清中发现了一种自身抗体NMO-IgG，可作为NMO特异性的生物学标记物 2019年NMO诊断标准中，将NMO-IgG作为诊断的支持条件之一,Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, et al. IgG marker of optic-spinal multiple sclero

5、sis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med 2019; 202:473477.,AQP-4抗体与NMO-IgG,AQP-4的致病性及NMO发病机制,AQP-4抗体不只是NMO诊断的生物标志物，且具有致病性 AQP-4抗体大部分属于IgG1亚型，可以激活补体 补体级联反应产生膜攻击复合物，诱导补体依赖的星形细胞毒性 引起白细胞浸润、细胞因子释放及BBB破坏 导致少突胶质细胞死亡，髓鞘脱失及神经元死亡,Hinson SR, Pittock SJ, Lucchinetti CF, et al. Pathogenic potential

6、of IgG binding to water channel extracellular domain in neuromyelitis optica.Neurology 2019; 69: 222131. Saadoun S, Waters P, Bell PA, Vincent A, Verkman AS, Papadopoulos MC.Intracerebral injection of neuromyelitis optica immunoglobulin G and human complement produces neuromyelitis optica lesions in

7、 mice. Brain 2019; 133: 34961.,Ratelade J, Verkman AS. Neuromyelitis optica: Aquaporin-4 based pathogenesis mechanisms and new therapies. Intern J Biochem 44:1519 1530,APQ-4抗体与MOG抗体,一部分血清AQP4-IgG（-）NMOSD患者呈血清MOG-IgG（+） 在MOG-IgG（+）患者，常观察到双侧视神经炎和腰骶部脊髓炎同时发生 病理学和实验研究表明，星形胶质细胞病变是血清AQP4-IgG（+）NMOSD的初始和主要病

8、理表现 值得进一步研究血清MOG-IgG（+）NMOSD是否与AQP4-IgG（+）NMOSD 病理改变相同,AQP-4抗体检测敏感性及特异性,AQP-4抗体检测方法：至少 15 种 敏感性高：免疫细胞化学法（ICC）、流式细胞术（FACS） 敏感性低：荧光免疫组织化学法（ICH-F） NMO/NMOSD 患者血清 AQP4 阳性率63%（33%-91%） ，而特异性为 99%（85%-100%）,AQP-4抗体检测能否预测NMO/NMOSD复发？,AQP-4抗体（+）与AQP-4抗体（-）患者可能表象类似但临床表现和免疫病理机制不同 AQP-4抗体（+）：好发于女性，病情更重，脊髓病灶负荷更

9、多，更易复发，易伴有其他自身抗体 AQP-4抗体（-）：HLA 多态性更接近MS，部分患者血清中可检测到针对星形胶质细胞其他抗原的抗体 AQP4 滴度与 NMO/NMNOSD 复发：不确定 支持证据：病情复发者常伴有抗体滴度升高，急性期后抗体滴度会下降，而免疫治疗后抗体滴度也下降 反对证据：抗体滴度升高并不会引起病情加重，由于观察病人的样本量小，不同个体以及同一个体不同时间段抗体滴度变异较大 血清 AQP4 抗体滴度和病情严重程度：无关,NMOSD（NMO谱系疾病）,NMOSD诊断标准（2019）,修订背景 NMO和NMOSD患者临床表现、血液和脑脊液检测、MRI特征没有显著性差异 一些患者最

10、初发病时没有视神经炎或脊髓炎表现，仅出现NMO颅内典型部位病灶及相应的临床表现，但后续发作最终满足NMO诊断的可能性非常高 NMO和NMOSD的免疫治疗策略完全相同 新NMOSD诊断标准核心点 将NMO统统整合到NMOSD，取消NMO NMOSD分两组：AQP4抗体（+）和AQP4抗体(-),Wingerchuk, DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrtum disorders . Neurology. 2019,

11、85(2):177-189.,NMOSD诊断标准（2019）,AQP4抗体(+)NMOSD诊断标准 至少出现一项核心临床症状 AQP4抗体检测呈阳性结果（强烈推荐基于AQP4转染细胞的检 测方法） 除外其他可能的诊断,NMOSD诊断标准（2019）,AQP4抗体(-)NMOSD诊断标准 在一次或多次临床发作中，出现至少两项核心临床症状，且所出现的核心临床症状必须符合下述所有要求： 至少一项核心临床症状必须是视神经炎，急性脊髓炎（MRI上应为长节段横贯性脊髓炎LETM），或脑干背侧极后区综合征 所出现的核心临床症状应能提示病灶的空间多发性 满足附加的MRI要求（视实际情况） AQP4抗体阴性，或

12、无条件检测AQP4抗体 除外其他可能的诊断,NMOSD诊断标准（2019）,核心临床症状包括 视神经炎 急性脊髓炎 极后区综合征(发作性呃逆、恶心或呕吐，无法用其他原因解释) 急性脑干综合征 发作性嗜睡或急性间脑症状（伴MRI上NMOSD典型的间脑病灶） 大脑综合征（伴NMOSD典型的大脑病灶）,NMOSD诊断标准（2019）,附加的MRI要求（针对AQP4抗体阴性或无法检测AQP4抗体的NMO SD患者） 急性视神经炎：要求头颅MRI（a）正常或仅有非特异性白质病灶，或（b）视神经MRI有T2高信号病灶或T1增强病灶，视神经病灶的长度须大于或等于视神经总长的1/2，或者视神经病灶累及视交叉

13、急性脊髓炎：相关的脊髓髓内病灶长度大于或等于3个椎体节段（LETM）或对于既往有脊髓炎病史者，存在长度大于等于3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩 极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/极后区病灶 急性脑干综合征：具有相关的室管膜周围脑干病灶,NMOSD诊断标准（2019）,NMOSD诊断标准（2019）,NMOSD诊断标准（2019),NMOSD诊断标准（2019),目前免疫治疗现状,NMO无特效治疗，现有治疗部分有效 免疫抑制剂或免疫调节剂是目前治疗的主流药物 亟待更安全、更耐受、更有效的药物 对NMO发病机制的认识不断深入有助于探索新的治疗靶点 需要设计科学规范的临床试验验证药物疗效 有效减轻疾病

14、严重性及发作次数 是治疗的关键目标,Kowarik et al: J Neuro-Ophthalmol 2019; 34: 70-82,NMO相关的免疫治疗部分研究报道,Torres J, Pruitt A, Balcer L, et al. Analysis of the treatment of neuromyelitis optica. J Neurol Sci 2019,351: 3135,小剂量强的松,Watanabe 等报道25例日本NMO患者用小剂量强的松治疗的回顾性分析 治疗方案：单用强的松 (剂量2.5 至20 mg/d) 平均观察期：19.3 月 平均ARR： 从治疗前1.

15、48降到治疗后 0.49，10mg/d 以上的强的松较10mg/d以下的剂量效果明显,Watanabe S，et al. Mult Scler 2019;13:968974.,硫唑嘌呤,作者：Costanzi（2019） 研究设计：回顾性分析 入组：99例NMOSD患者 治疗：硫唑嘌呤单药(2mg/kg/d)或合用强的松，观察期22个月 结果： 76%患者复发率明显降低，ARR：从2.2降到0.52 70名患者至少随访12个月，60%的患者EDSS保持稳定或改善,Costanzi C, Matiello M, Lucchinetti CF, et al. Azathioprine Tolera

16、bility, efficacy, and predictors of benefit in neuromyelitis optica. Neurol 2019,77:659-666,吗替麦考酚酯,作者：Jacob（2019） 研究设计：回顾性分析 入组：15例NMO，9例NMOSD 治疗药物：吗替麦考酚酯（平均剂量2000mg/d），平均治疗27个月，中位随访期28个月 疗效： 19 例（79%）复发改善，ARR：1.28降至0.09 EDSS:7 例（28%）改善，15 例（62.5%）无变化 不良反应：1例死于呼吸循环衰竭，1例骨髓抑制，1例白细胞低,Jacob A , Mckeon A

17、, Nakashima I, et al.Current concept of neuromyelitis optica (NMO) and NMO spectrum disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry2019,84(8):922-30,利妥昔单抗,作者：Jacob（2019） 研究设计：多中心开放性回顾性研究 入组：25例NMO患者 治疗：利妥昔单抗（开始剂量375mg/m2/周，连用4周，继而1000mg 2周内用2次，每6月1次），平均随访19个月 结果： 治疗后ARR由1.7降至0 80%患者EDSS稳定或改善 5例恶化（2例死亡，1例因脑

18、干复发，1例死于可疑败血症） 20%患者继发感染,Jacob A, Weinshenker BG, Violich I, et al. Treatment ofneuromyelitis opticawithrituximab: retrospective analysis of 25 patients. Arch Neurol 2019,65(11):1443-8,利妥昔单抗,作者：Kim（2019） 入组：30例NMO患者,随访期5年 结果： 26例ARR降低（2.4降至0.3），18例无疾病复发 28例EDSS改进或稳定,Kim SH, Huh SY, Lee SJ, Joung A,

19、Kim HJ. A 5-year follow-up of rituximab treatment in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder. JAMA Neurol. 2019;70:11101117.,甲氨蝶呤,作者：Kitley（2019） 研究设计：回顾性分析 入组：14例AQP-4抗体阳性NMO/NMOSD 治疗：甲氨蝶呤（平均维持量17.5mg/周）平均治疗期21.5个月 疗效： ARR：1.39降至0.18 43%患者治疗期无复发 不良反应：没有患者因不良反应停药,Kitley J, et al. J Neur

20、ol Neurosurg Psychiatry2019;84:918921.,米托蒽醌,作者：Kim（2019） 入组：20例高复发性NMO/NMOSDs患者（用其他免疫抑制剂治疗，治疗前1年仍有2次发作) 治疗：米托蒽醌（最大累积剂量120mg/m2, 每月12mg/m2，3-6个循环，继而 612 mg/m2 维持剂量），平均治疗期17个月 结果：ARR2.8降至0.7，50%患者无复发。EDSS由5.6降至4.4 不良反应：平均随访41个月无严重不良反应,Kim SH, Kim W, Park MS, et al. Efficacy and safety of mitoxantrone

21、in patients with highly relapsing neuromyelitis optica. Arch Neurol 2019;68:4739,IVIG,作者：Magraner （2019） 入组：8例NMO患者，5例发生伴或不伴有脊髓炎的复发，3例发生LETM，平均发病年龄是20.5 岁 (7-31 岁) ， 87.5% 是女性 ，治疗前平均病程9年 (3-17 年)。 治疗：IVIG治疗每2月用一次 (0.7 g/kg /d，连用3天)，经过83次IVIG(每位患者4-21 次) 及随访时间19.3 月(6-39 月) 结果： ARR：治疗前1.8，治疗后0.006 ED

22、SS：治疗前 3.3 ，治疗后2.6 不良事件：头痛（3例）、轻微皮肤发红（1例）,Magraner MJ, Coret F, Casanova B. The effect of intravenous immunoglobulin on neuromyelitis optica. Neurologa 2019;28(2):6572,环孢菌素A,作者：Kageyama(2019) 研究设计：回顾性分析 入组： 9例NMO/NMOSDs 治疗：环孢菌素 结果：ARR由2.7 (1.8-4.3)降至0.38 (0-0.97) (P = 0.012),Kageyama T, Komori M, Mi

23、yamoto,K, et al. Combinationofcyclosporine Awithcorticosteroidsis effective for the treatment of neuromyelitis optica. J Neurol2019,260(2):627-34,环磷酰胺,作者：Yaquchi（2019） 研究设计：回顾性研究 入组：4例NMOSD 治疗：所有患者静脉甲强龙(1g/d，3d), 2例合用PE，所有患者后续给予静脉CTX 结果：治疗后EDSS由8.0降为 5.75 不良反应：1例患者不良反应,Yaquchi H, Sakushima K, Takaha

24、shi I, et al. Efficacy of intravenouscyclophosphamidetherapy forneuromyelitis opticaspectrum disorder. Intern Med 2019;52(9):969-72,艾库组单抗 (Eculizumab),作者：Pittock （2019） 入组：14例NMOSDs患者 治疗：静脉给予艾库组单抗(人源型抗C5单抗)，疗程52周，开始每周1次共5周，然后每2周1次 结果：12例患者治疗12月无复发，发作次数由治疗前3次（2-4）降到0(p0.0001)，EDSS由4.3(1-8)降到3.5（0-8）

25、(p=0.0078)，患者耐受性好,Pittock SJ, Lennon VA, McKeon A, et al. Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an open-label pilot study. Lancet Neurol 2019; Lancet Neurol 2019; 12: 55462,干扰素,Warabi（2019）：不仅增加NMO复发率，而且出现严重的不良反应 Uzawa（2019）：NMO患者并未从中获益 Shimizu（2019）：2例应用

26、IFN-1b治疗NMO导致广泛性脑损伤 加重可能机制：干扰素上调B细胞激活因子或IL-17水平,Warabi Y, Matsumoto Y, Hayashi H, et al. Interferon beta-1b exacerbates multiple sclerosis with severe optic nerve and spinal cord demyelination. J Neurol Sci2019,252(1):57-61 Uzawa A, Mori M, Hayakawa S, et al. Different responses tointerferon beta-1b

27、 treatment in patients withneuromyelitis opticaand multiple sclerosis. Eur J Neurol2019,17(5):672-6 ShimizuY, Yokoyama K, Misu T, et al. Development of extensive brain lesions followinginterferon betatherapy in relapsing neuromyelitis opticaand longitudinally extensive myelitis. J Neurol 2019 ,255(2

28、):305-7,醋酸格拉默,作者：Gartzen（2019） 入组：1例NMO，激素联合环磷酰胺（1000mg/m2,每月1次，累及剂量19.4g）治疗欠佳(11个月复发3次) 治疗：醋酸格拉默20mg/d（肌注）并联合激素冲击治疗（1次/月） 结果：治疗1年后停用激素冲击，随访38个月无复发,Gartzen K, Limmroth V, Putzki N. Relapsing neuromyelitis optica responsive toglatiramer acetatetreatment. Eur J Neurol 2019,14(6):e12-3.,那他珠单抗,作者：Kleite

29、r（2019） 入组：5例误诊为MS的NMO患者（平均用药8次） 结果：不能降低其复发率，且有1例患者在治疗2月后死亡 加重可能机制：那他株单抗对促炎性T细胞的功能抑制诱导刺激促炎性B细胞的功能,Kleiter I, Hellwig K, Berthele A, et al. Failure ofnatalizumabto prevent relapses inneuromyelitis optica. Arch Neurol 2019,69(2):239-45,三种免疫治疗疗效对比,Maureen A. Comparison of Relapse and Treatment Failure

30、Rates Among Patients With Neuromyelitis Optica Multicenter Study of Treatment Efficacy. JAMA Neurology 2019 ,71：324-330,四种免疫治疗疗效对比,Torres J, Pruitt A, Balcer L, et al. Analysis of the treatment of neuromyelitis optica. J Neurol Sci 2019,351: 3135,四种免疫治疗疗效对比,Torres J, Pruitt A, Balcer L, et al. Analysis of the treatment of neuromyelitis optica. J Neurol Sci 2019,351: 3135,不良反应：利妥昔单抗：25%，硫唑嘌呤：36% ，吗替麦考酚脂：36% ，环磷酰胺：80%,针对AQP-4抗体致病机制的治疗靶点,Ratelade J, Verkman AS. Neuromyelitis optica: Aquaporin-4