烃化反应-药物合成反应gcz.ppt

1、1,第二章 烃化反应Hydrocarbylation Reaction Alkylation,2,醇（ROH）、酚(ArOH)等，烃化反应发生在羟基氧上； O-烃化（包括S-烃化） 胺类，在氨基氮上引人烃基； N-烃化 碳原子上引人烃基，如在活性亚甲基、芳烃(ArH）等引人烃基。 C-烃化,3,SN1亲核取代 SN2亲核取代 即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻 亲电取代 在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应。 自由基反应 在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻的取代反应等机理。,4,第一节氧原子上的烃化反应,一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂

2、 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 二 酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化,5,卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯也较常用 芳 磺酸酯 醇 、 醚 烯烃 : = 环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的甲基化试剂，还有甲醛和甲酸等,6,通式 Williamson 醚合成方法,第一节 氧原子上的烃化反应,1 卤代烷为烃化剂,7,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,影响因素 a） RX的影响,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,8,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,第一节 氧原子上的烃化反应

3、 一 醇的O-烃化,影响因素 a） RX的影响,9,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,影响因素 b) 醇的影响,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,10,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,影响因素 c) 催化剂 d)溶剂影响,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下. 质子性溶剂： 质子性溶剂有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂. 过量醇 （既是反应原料又是溶剂）,11,伯卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与伯卤代烷生成

4、醚,反应机理：SN2,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,伯卤代烷RCH2X按SN2亲核取代历程,12,叔卤代烷及苄卤代烷等为烃化剂：醇在弱碱的条件下与卤代烷生成醚,反应机理：SN1,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,13,醇在弱碱的条件下与叔卤代烷等生成醚,14,伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷的反应，属于SN1反应。例如-葡萄糖甲苷(5)与三苯甲基氯的反应，是糖化学中保护糖环6-位羟基常采用的策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基产物（6）。,15,由于Williamson反应是在强碱条件下进行的，因此不能用叔卤代烃作为烷化试剂，因为它很容易发生消除反应（elimina

5、tion），生成烯烃；另一方面，手性卤化物形成正碳离子后发生消旋。,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,16,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,强碱条件下：,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,17,有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，部分未反应的醇及生成的醚发生差向异构化。例如cis-(1)或trans-2-甲基环己醇(3)的甲基化反应，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚(2)或(4)。,18,卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内WiIliamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法。,19,2

6、0,又如二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反应制备。因为叔丁醇钾是个强碱，位阻大、不能对卤代叔丁烷发生SN2进攻，而更易起E2消除反应；另一方面，若采用酸催化缩合的办法，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解，因而它的制备受到限制。经过研究发现，氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱存在下，进攻叔丁醇，按SN1机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚，反应中i-Pr2NEt是除酸剂。,21,多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。 芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基-烷基混合醚。通常情况下，由于芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般

7、不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。,22,例如非那西丁中间体对硝基苯乙醚可由对硝基氯苯在氢氧化钠醇溶液中反应得到。六元杂环类化合物如嘧啶、哒嗪、吡啶、喹啉衍生物中，卤原子位于氮原子的a位或g位，活性较大，可在碱性条件下与醇发生烃化反应，例如磺胺多辛(sulfamethoxine, 8 )的合成中就有此类反应。,23,2 磺酸酯类为烃化剂,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,24,25,磺酸酯的卤置换反应 将OH变为X最有效方法，常用卤化剂有卤化钠、卤化钾、卤化锂、卤化镁等,26,2 磺酸酯类为烃化剂,第

8、一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,27,3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物,反应机理：酸催化 SN1,28,29,3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,反应机理：碱催化 SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,30,3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,实例,31,3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O

9、-烃化,实例,32,4 烯烃作为烃化剂,醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无吸电子基团存在， 反应不易进行；只有当双键连有吸电子基，才能反应。 吸电子基：,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,实际上，这个反应具有Michael加成的特点,33,34,35,36,5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂,醇：通常加酸作为催化剂，如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,其它烃化剂：,37,酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的O-烃化试剂均可做酚的O-烃化试剂,卤代烃,第一节 氧原子上的烃化反应 二 酚的 O-烃化 1卤代烃、烯烃、硫

10、酸酯,38,烯烃,硫酸酯,39,第一节 氧原子上的烃化反应 二 酚的 O-烃化 2其它烃化剂,CH2N2 活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应， 后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸,40,重氮甲烷与酚的反应相对较慢，反应一般在乙醚、甲醇、氯仿等溶剂中进行。可用三氟化硼或氟硼酸催化。反应过程中除放出氮气外，无其他副产物生成。因此后处理简单，产品纯度好，收率高。缺点是重氮甲烷及制备它的中间体均有毒，不宜大量制备；因此，重氮甲烷是实验室中经常使用的甲基化试剂。反应过程可能是羟基解离出质子，转移到活泼亚甲基上而形成重氮盐，经分解放出氮气而形成甲醚或甲酯。由此可见，羟基的酸

11、性愈大，则质子愈易发生转移，反应也愈易进行。,41,第一节 氧原子上的烃化反应 多元酚的选择性烃化,42,第一节 氧原子上的烃化反应 二 酚的 O-烃化 2其它烃化剂,ROH /DCC DCC用于醇酚偶联,形成酚醚,43,酚也可用DCC缩合法与醇进行烃化反应。DCC是多肽合成中常用的缩合试剂，用于羧基-胺偶联生成肽键。在此可在较强烈条件下使酚-醇偶联。伯醇或某些仲醇能与DCC生成很活泼的中间体与酚进一步作用而得酚醚。该方法进行酚的烃化，伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低。,44,烷氧鏻盐的烃化,Mitsunobu Reaction,45,46,烷氧鏻盐的烃化,47,Mitsunobu 醚化反应,M

12、itsunobu 反应中，羟基可以作为亲核试剂参与SN2取代，结果是生成醚。通常只限于酚羟基和pKa13的羟基，否则反应不能进行 。但如果亲电试剂的羟基活性足够高，或反应生成稳定的环状产物，对于较低活性的羟基，Mitsunobu 醚化反应也能进行,48,O-烃化与C-烃化的选择 酚在进行烃化反应时，除得O-烃化产物外，在有些情况下，还会得到C-烃化产物，有时甚至主要得到C-烃化产物。研究表明，溶剂对烃化位置有较大影响：酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要得酚醚(O-烃化产物); 而在水、酚或三氟乙醇中烃化时，则主要得到C-烃化产物。 例如-萘酚与溴苄的反应就是这种情况,49,建议：

13、本书第一版 pp61-73有关多元酚的选择性烃化和“醇、酚羟基的保护”,50,第二节 氮原子上的烃化反应,卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反应是合成胺类的主要方法之一。 氨或胺亲核能力较强，大多数情况下它们比羟基更容易进行烃化反应。,51,与卤代烃反应机理：,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,R相同时RIRBrRClRF 一般RBr、RCl加入NaI发生分子的卤素置换,52,53,54,或将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行N-烃化反应，这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行单烃化反应。利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼

14、解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中加热至180，现多用肼解法。此反应称为Gabriel合成，应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。,Gabriel伯胺合成,55,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,Gabriel反应,应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外， 适于各种带伯卤代烃的取代基,56,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,Gabriel反应,57,抗疟疾药物伯胺喹(Primaquine),58,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,改良的 Gabriel反应,59,与伯胺的制备类似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后

15、烃化、还原，可得仲胺。,60,也可以用两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁基锂反应得锂盐，后者与卤代烃反应，经水解得伯胺。,氮硫物制备伯胺,61,利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，也可得仲胺。,62,Hinsberg 反应也可用于制备仲胺。,由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺，仲胺也可以进一步反应成叔胺。,63,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,Delepine反应,六亚甲基四胺 乌洛托品，methenamine,抗菌素氯霉素中间体,64,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,还原烃化,醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的

16、反应，氮上引入烷基的反应,65,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,（1）催化剂 Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl 金属复氢化合物 LiAlH4 NaBH4 NaBH3CN 等 甲酸等供氢体 催化氢化等,特 点 氨或胺对醛或酮亲核进攻再脱水形成亚胺（Schiff base），进一步亚胺被还原剂还原成相应的N-烃化产物。,（2）N上引入的碳数与醛酮的碳数一致 （3）低级脂肪醛与NH3 在H2/Ni条件下，得混合物（当C4，得伯胺和仲胺的混合物.,66,（4）反应活性：醛酮 脂肪族芳香族 无立体位阻有立体位阻 脂肪酮类与氨以Raney镍氢化还原，其烃化产物收

17、率的高低，与酮类的立体位阻大小有关。,当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺。,67,还原烃化也能制备叔胺 反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻。例如以下仲胺与不同位阻醛酮的还原烃化反应，收率差别很大，说明位阻对收率有较大影响。,68,由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它对许多胺类（伯胺、仲胺）进行还原甲基化反应。反应容易进行，收率较高。 上述例子中，虽然（84）的位阻最大，但由于反应物为甲醛，所得收率达73。虽然化合物（82）的相对位阻最小，由于3-戊酮位阻最大，所以收率极低。 又例如：,69,用甲酸及其铵盐也可对醛酮进行还原烃化，这叫Leuckart-W

18、allach反应。用Raney镍还原收率较低的芳基烷基酮改用此法可得较高收率的胺。,Leuckart-Wallach反应,伯胺或仲胺用甲醛和甲酸还原甲基化可以用来制备叔胺，这一反应又称Eschweiler-Clark反应,70,反应机理大致如下：,71,应用实例,72,第二节氮原子上的烃化反应 二、芳香氨及杂环胺的N-烃化,N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备 苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烃化剂，通常得到仲及叔胺的混合物。,73,第二节氮原子上的烃化反应 二、芳香氨及杂环胺的N-烃化,芳香胺氮原子的碱性较弱，发生N-烷基化需要更强的反应条件。 烷基化试剂可以是卤代烃、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯； 在酸催化下，原酸酯、脂肪伯醇也可以作为亲电试剂对芳胺进行烷基化。,74,第二节氮原子上的烃化反应 二、芳香氨及杂环胺的N-烃化,芳香胺也可在碱金属存在下与烯发生N-烃化。 钠溶于苯胺得苯胺钠，可加入金属或金属氧化物催化其生成。当乙烯在压力下通过此溶液时，便得到N-乙基苯胺（86%）及N，N-二乙基苯胺（9%）的混合物，一