第22章 抗高血压药.ppt

1、,抗高血压药,2006.9,第二十四章,关于高血压的概念,(一)高血压： 1999世界卫生组织/国际高血压学会规定：18岁以上成人未应用降压药者的血压 140/90mmHg (18.7/12.0kPa)者为高血压。,高血压作为一个综合征可见于：,1.原发性高血压(高血压病)：占95 2.继发性高血压 (症状性高血压)。 根据舒张压高度和脑、心、肾等重要器官损害的程度，可分为: 轻、中、重度或 一、二、三期高血压病。,血压水平的定义和分类,分 类 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 理想血压 120 80 正常血压 130 85 正常高值 130139 8589 临界高血压 140149 9

2、094 1级高血压（轻） 140159 9099 2级高血压（中） 160179 100109 3级高血压（重） 180 110,高血压病的神经肾素学说,大脑皮层功能紊乱,皮层下中枢功能失调,交感中枢兴奋,醛固酮分泌,水钠潴留,血压升高,肾素分泌,血管收缩,血管紧张素,影响血压的直接因素 心输出量 血压 外周血管阻力 血压 循环血量 血压,第一节 抗高血压药的分类,（一）利尿药 （二）钙通道阻滞药 （三）肾素血管紧张素系统抑制药 （四）交感神经抑制药 （五）血管扩张药,第二节 常用 抗高血压药,一、利尿降压药（一线药物） 氢氯噻嗪 药理作用 排钠利尿，减少血容量。 降低细胞内钙，松弛血管平滑肌

3、，降低血管平滑肌对升压物质的反应性。 降压作用温和、很少产生耐受性。 临床应用 基础降压药,二、钙通道阻滞药（一线药物） ( calcium channel blockers) 概述 ：钙通道阻滞药：在通道水平上选择性地阻断钙经细胞膜上的钙通道 进入细胞内，从而降低细胞内钙浓度的药物。 1967年关于抗心心绞痛药物普尼拉明的作用机理 的研讨会上，德国学者首次提出本概念。但多数学者不相信本假设 ，然而 随后 三年上述领域 开始热烈 起来。这类药物是目前治疗心血管疾病 和重要药物之一。,钙通道阻滞药的药理作用： *心脏：负性肌力、负性频率 、负性传导、抗心肌缺血。 *血管：舒张平滑肌、保护血管内皮

4、细胞结构和功能完整性、抗动脉粥样硬化。 *血液动力 学：舒张小动脉，降低外周阻力，增加冠脉、肾血管、脑血管的血流。,4.钙拮抗药分三代： 第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 疗效稳定、不良反应少 第二代：非诺地平、尼群地平、尼卡地平、 具有高度的血管选择性，疗效确定 第三代：氨氯地平、普拉地平 具有高度的血管选择性，同时半衰期长，作用持久。,硝苯地平（nifedipine） 药理作用： 抑制细胞外Ca2+的内流，选择性松弛血管平滑肌降压。 临床应用：各型高血压，可单用或与利尿药、受体阻滞药、ACEI合用。冠心病 药动学：口服后3060min起效，12h达降压高峰，作用持续3h；舌下含服23m

5、in起效，喷雾吸入5min内起效，持续68h。,不良反应： 降压时伴有反射性心率加快，心输出量增加，血浆肾素活性增高。 常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿。踝部水肿系毛细血管前血管扩张所致，非水钠潴留。 本品的短效制剂有可能加重心肌缺血，伴心肌缺血的高血压患者慎用。,氨氯地平,具有高度的血管选择性，半衰期长，作用平稳而持久，被称为第三代钙通道阻滞药。 起效缓和，渐进降压，由血管扩张引起的头痛、面红、心率加快等症状不明显。口服吸收好，生物利用度高，t1/2长达4050h，每日只需服药一次，降压作用可维持24h，血药浓度较稳定，可减少血压波动造成器官损伤， 用途：用于各型高血压。 不良反应：

6、与硝苯地平相似，但发生率低，价格较贵。,三、肾素血管紧张素系统抑制药 （一线药物） 血管紧张素（angiotensin , Ang ）可使全身小动脉及静脉收缩，促进血管平滑肌及心肌细胞的增生。 目前临床应用的药物主要是从抑制血管紧张素转化酶和阻断Ang 受体两方面对RAS进行干预。,RAAS系统及其抑制药的作用环节,（一）血管紧张素转化酶抑制药 (angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEl) 卡托普利 为1977年首先用于治疗高血压的ACEI。,目前ACEI在化学结构上有含巯基、羧基和磷酰基三类，用于临床的有巯基类以卡托普利为代表；羧基类以依那普

7、利为代表；磷酰基类以福辛普利为代表。 至今已有20余种，且临床应用范围扩大，除应用于心血管疾病的治疗外，已开始应用于中枢神经系统、内分泌系统疾病的治疗。,药理作用及作用机制 1选择性抑制整体、血管及心、肾等组织AngI转变为Ang （1）扩张血管，增加脑、肾及冠脉流量降低血压。 （2）减少醛固酮增多所致钠水潴留。 （3）降低交感神经兴奋性。,2抑制激肽释放酶系统 使缓激肽降解减慢 ，促进NO,PGE2,PGI2释放,进一步发挥扩血管作用。 3.改善左室心肌肥厚和抑制血管平滑肌增生 Ang可促进生长因子表达和蛋白合成。 ACEI减少Ang生成而抑制心血管肌细胞重构，改善心血管功能。,应 用 各期

8、高血压（卡托普利、依那普利） 逆转左室肥厚选用福辛普利、雷米普利; 血压伴CHF选卡托普利、依那普利及培哚普利； 肝肾功能不全和老年性高血压选福辛普利和苯那普利； 高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为安全。,不良反应 从小剂量开始，发生率较低，病人耐受良好。 1.咳嗽 ：此反应可能与缓激肽、P物质及前列腺素在肺内蓄积有关。 2.高血钾：更多见于伴有肾功不全或服用保钾利尿药、补钾及肾上腺素受体阻断药的患者。 3.血管神经性水肿等。,4.影响胎儿发育，甚至胎儿死亡，故妊娠禁忌 。 5.其他：皮疹、急性肾功能衰竭（发生于双侧肾动脉狭窄患者）、味觉异常（卡托普利）等。,（ 二 ） 血管紧张素受体阻断药

9、由于其对Ang 受体的特异性结合，避免了ACEI的某些不良反应; 另外ACEI对组织中AngI经非ACE途径转变的Ang 无影响，而Ang 受体阻断药则可从受体水平阻断两种途径生成的Ang 。, 氯沙坦 (losartan) 第一个强效的选择性AT1受体可逆性阻断药 体内过程： 1.口服吸收快，生物利用度为33%。 2.t1/2为2小时。其代谢产物EXP-3174作用较母体强10一40倍，且t1/2长,为6一9小时。母体及代谢产物从尿液和粪便中排出。 3.每天服用1次即可（24h平稳降压）。,药理作用 阻断AT1受体，舒张血管降低外周阻力降低血压。 （基础血压越高，降压幅度越大，最大降压效应一

10、般于用药后3一6周出现。） 应用 各型高血压,不良反应 较轻且短暂。 偶有头晕和与剂量有关的体位性低血压。 伴有肾脏疾病和应用保钾药物者可出现高钾血症。 禁用于妊娠患者，因胎儿从4个月起肾脏的灌注依赖于RAS的发育，应用氯沙坦会引起胎儿损伤或死亡,缬沙坦 (valsartan) 1.在人体组织中的受体亲和力要比氯沙坦强5倍; 2.原药发挥作用，无需肝脏代谢; 3.降压作用具有良好的量效依赖关系，明显优于氯沙坦，剂量增加，治疔时间延长，降压效果越明显; 4.临床应用及不良反应同氯沙坦。,四、交感神经抑制药,1中枢性降压药 2神经节阻断药 3去甲肾上腺素能神经末梢阻断药 4肾上腺素受体阻断药 （1

11、）1受体阻断药 （2）受体阻断药 （3）和受体阻断药,（一）中枢性降压药 可乐定 (clonidine) 降压作用及机制： （1）激动中枢的2和I1-咪唑啉受体， 使外周交感神经活动降低 (2）激动外周突触前膜2受体和咪唑啉受 体，通过负反馈，抑制交感神经 （3）激动脑阿片受体，可以降压和治疗阿片类药物的戒断症状。,二、应用 1.治疗中度高血压，通常在应用其他降压药无效时使用。 2.治疗高血压危象（静脉滴注）。 3.适用于合并溃疡病的高血压患者。 4.用于控制吗啡类药物的戒断症状。,三、不良反应 （1）常见嗜睡、口干； （2）出现性功能障碍、直立性低血压、心动过缓、抑郁； （3）久用致水钠潴留

12、而减弱降压作用，合用利尿药可避免。 （4）停药综合征：久用突然停药可出现交感神经功能亢进现象，如血压骤升、心悸、出汗等。 注：禁用（1）CNS处于抑制状态的病人； （2）需高度集中注意力的工作者。,莫索尼定 (moxonidine) 利美尼定(rimeniding) 1.第二代中怄性降压药； 2.口服易吸收；1次/日给药； 3.激动I1-咪唑啉受体而降压； 4.治疗轻、中度高血压； 作用较持久，不良反应较轻.,(二) 神经节阻断药 药物：美加明、樟磺咪芬 降压作用快而强 阻断交感神经，降低血压，但不良反应严重。如阻断副交感出现心率加快、口干、便秘 、排尿困难等副作用，易发生体位性低血压、耐受性

13、等。 曾用于高血压危重症，现基本不用。,(三)作用于去甲肾上腺素能神经末梢药 利血平（reserpine） 降压机制：使去甲肾上腺素能神经末稍囊泡失去浓缩和储存能力，并降低再摄取能力，最终致递质耗竭，使交感神经传导受阻，血压下降。 特点：1.降压作用较弱、缓慢、温和、持久。 2.有镇静和安定，与耗竭脑内儿茶酚胺有关。 不良反应：单用易引起抑郁症、胃溃疡等。 用途：治疗轻、中度高血压。较少单用 （常与他药组成复方制剂）。,胍乙啶 (guanethidine) 药理作用：降压作用强而持久。 机制：经主动转运至神经末稍囊泡，在囊泡内被浓缩，并代替去甲肾上腺素贮存于囊泡，使正常递质耗竭。 用途：中、重

14、度高血压及其他抗高血压药无效的严重高血压患者。 不良反应：主要为较严重的体位性低血压。 禁用于伴有严重动脉硬化及心、脑、肾循环不良等症。现已少用。,(四)受体阻断药（一线药物） 普萘洛尔(propranolol) 美托洛尔（metoprolol),降压作用机制：, 1.阻断心脏1受体，减少心输出量 2.阻断肾脏1受体，抑制肾素分泌 3.阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜2受体，抑制其正反馈作用 4.阻断中枢受体，发挥中枢降压作用。,抗高血压优点： 不引起直立性低血压， 较少引起头痛和心悸； 用途： 适用于伴有心输出量、肾素偏高或伴有心绞痛的高血压患者。 不良反应： 心动过缓、房室传导阻滞、心收缩力

15、减弱； 诱发支气管哮喘。,（五） 1受体阻断药 选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体，舒张小动、静脉血管平滑肌，降低外周阻力而降压。 哌唑嗪 (prazosin) 降压作用机制： 阻断血管平滑肌突触后膜1受体,特点： 1.对突触前膜 2 亲和力弱，故降压时心率加快不明显 ； 2.长期应用能改善脂质代谢（降低总胆固，增高HDL） ； 3. 松弛膀胱及尿道平滑肌； 4.适用于治疗轻、中度高血压；更适用于合并前列腺肥大的老年人。,主要不良反应：,1.“首剂效应”：即症状性体位性低血压（睡前小剂量服用可避免） 2.眩晕、嗜睡、疲倦、口干、鼻塞等。,五、扩血管药,（一）直接扩血管药 硝普钠 Sodium

16、nitroprusside （二）钾通道开放药 吡那地尔 Pinacidil 咪诺地尔Minoxidil 二氮嗪 Diazoxide,（一）直接扩血管药,降低外周阻力，降低血压。 不抑制交感神经活性，神经内分泌及植物神经反射作用能抵消药物的降压作用： 激活交感神经 增强血浆肾素活性,硝普钠 Sodium nitroprusside,对小动脉、小静脉及微静脉均有扩张作用。 降压作用强，起效快，维持时间短。 主要用于高血压危象、高血压脑病、伴有急性心肌梗死或心力衰竭的高血压患者,肼屈嗪,药理作用： 松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。 有反射性交感神经兴奋，使心率加快，心输出量增加，从而减弱其降

17、压作用。 降压时还伴有血浆肾素活性增高及水钠潴留。,临床应用,较少单独使用，仅在常用药无效时加用，治疗中、重度高血压。,不良反应,1.多由血管扩张及其反射性反应产生，如头痛、面红、黏膜充血、心动过速，并可诱发心绞痛和心力衰竭； 2.大剂量长期应用可产生风湿样关节炎或红斑狼疮样综合征。 【禁忌】冠心病、心绞痛、心动过速者禁用。,（二）钾通道开放药,细胞内钾离子外流使细胞膜超极化电压依赖性钙通道不能开放，钙内流血管平滑肌松弛，血管舒张血压。,常用钾通道开放药,吡那地尔 Pinacidil 咪诺地尔Minoxidil 二氮嗪 Diazoxide,六、其他类型降压药 吲达帕胺（indapamide)

18、1.具有利尿和钙拮抗作用 利尿作用弱，降压作用强、持续时间长。 2.口服吸收快，生物利用度为93%，t1/2约13小时。 3.适用于轻、中度高血压，单独服用降压效果显著，不用加服其他利尿药。 4.剂量增大时利尿作用增强，可致低血钾。 5.肝、肾功能不全者慎用。,抗高血压药的应用原则,一、根据病情选用药物 1.轻度高血压且未稳定者，可采取： （1）体育活动、控制体重、低盐、低脂肪饮食等 （2）首选利尿药 (氢氯噻嗪)。 2.中度高血压 上述治疗基础上加用或单用其他药物，如受体阻断药、钙拮抗药以及血管紧张素转化酶抑制药等。,3.重度高血压 上述药物23种联合用药，或改用、加用作用较强的胍乙啶或米诺地尔钾通道阻滞药）等。 4.高血压危象及高血压脑病 宜静脉