《离子通道药物》PPT课件.ppt

1、心血管系统药理,第二十一章 离子通道概论 及钙通道阻滞药,第一节 离子通道概论,分类（Classification）：,Na+ Ca2+ K+ Cl-,ion channels,（一）钠通道（sodium channels） 钠通道是选择性允许Na+跨膜通过的离子通道。钠通道均为voltage-gated channels，主要功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。 心肌类钠通道分为: 持久（慢）钠通道：参与动作电位2期 瞬时（快）钠通道：参与动作电位0期,受体调控性钙通道 （receptor operated channel） 电压门控钙通道 （voltage-gated Ca2+ channel

2、）,(二)钙通道（calcium channels）,L、T、N、P、Q、R,(三)钾通道（potassium channels）,钾通道是选择性允许K+ 跨膜通过的离子通道。最复杂，分布广泛，在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。 1电压依赖性钾通道 2钙依赖性钾通道 3内向整流钾通道,电压依赖性,配体门控性,钾通道（续）1.电压依赖性钾通道 (voltage-dependent K+ channels),(1)延迟整流钾通道（Ik）: （I为电流） 慢激活整流钾通道（Iks）参与动作电位3相复极化； 快激活整流钾通道（Ikr）参与动作电位2、3相复极化； 超快速延迟整流

3、钾通道（Ikur）存在心房肌细胞，在调控心房复极中起重要作用，与房性心律失常的发生有密切关系。,（2）瞬时外向钾通道（Ito）：激活迅速，失活快，参与维持动作电位复极1相。 Ito1 ：生理条件下，是复极1相的主要电流。 Ito2 ：钙依赖性。可能是减少钙超载的负反馈机制。,（3）起搏电流（If）：If在膜电位-50mV时被激活，对Na+、K+ 都能通透，存在于窦房结、房室结、普肯野纤维细胞（自律细胞）。 AdrcAMPPKA If通道磷酸化 If心率 (交感神经) AchcAMPPKAIf通道磷酸化 If心率 (迷走神经),INa ICa-L ICa-T Ito1 Ito2 IKs IKr

4、IKur IKp IKI If INa-Ca,Na+内流是快反应细胞0相除极的主要电流，1相快速复极由K +短暂外流（Ito）所致，2相缓慢复极由Ca2+内流（ICa-L）和延迟整流K +电流（IK）组成，3相快速复极电流主要为IK，4相自动去极化由起搏电流If等所致。,inward outward,Ik,Ca+ channel,3内向整流钾通道 （1）内向整流钾通道（IKI）：主要参与动作电位3相复极及4相静息膜电位的维持。,2钙依赖性钾通道（Ik(Ca)） 广泛分布于血管平滑肌，K+外流使膜复极化或超极化，血管平滑肌松弛，起负反馈调节作用。,3内向整流钾通道(续) （2）ATP敏感的钾通道

5、（IK(ATP)）: 分布广泛，受细胞内ATP/ADP的比率等的调控。只有在心肌缺血、缺氧、ATP减少时，通道才逐渐激活，K+ 外流，膜超极化，减少Ca2+内流。 （3）Ach激活的钾通道（IK(Ach)）：存在于窦房结、房室结和心房肌细胞，是迷走神经在心脏的作用点。 Ach+M-RK（Ach）增加膜电位心率,（四）氯通道,体内重要的阴离子，分布广泛，在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动作电位的产生。 -氨基丁酸受体氯通道,二、离子通道的分子结构 及门控机制,1. L型钙通道的分子结构 5个亚基：1, 2, , , 1 ：四个重复结构域： 六个跨膜 螺旋片段：S1S6 S4：电压感应 (volta

6、ge sensor) S5-S6间：P区（pore region）,2. 钠、钾通道的分子结构,钠、钙通道,钾通道,3. 门控机制,电压依赖性钙通道的三种不同功能状态,第二节 作用于离子通道的药物,作用于钠通道的药物 作用于钾通道的药物 （一）钾通道阻滞药（potassium channels blockers，PCBs） 磺酰脲类降糖药、新III类抗心律失常药 （二）钾通道开放药（potassium channels openers，PCOs） 作用于KATP通道,钾通道开放药（续） 药理作用和临床应用 1.高血压 血管平滑肌钾通道开放，膜超极化，高选择性地舒张阻力血管， Bp 2.心肌保护

7、作用 心肌缺血、缺氧、ATP减少时， KATP通道开放，K+ 外流，膜超极化，恢复电生理平衡；减少Ca2+内流，减轻Ca2+超载，同时心肌收缩力 ，耗氧量；减轻自由基损伤。 3. 心绞痛和心肌梗死 KATP通道开放， （1） 冠脉扩张；（2）心肌细胞，心肌收缩力 ，耗氧量；心肌保护作用 。 4. 充血性心衰 扩管，降低前后负荷。 5. 其他,钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers CCB,第三节,钙离子和钙通道,（一）钙离子的生理意义 Ca2+作为细胞内第二信使参与细胞的许 多生理反应： 心肌、平滑肌、骨骼肌的兴奋收缩 神经系统的递质释放 血液凝固、腺体分泌、磷脂酶、蛋

8、白酶激活、细胞运动 ,电压门控钙通道 （voltage-gated Ca2+ channel）,(二)钙通道（calcium channels）,L、T、N、P、Q、R,电压依赖性钙通道主要类型及特性,在心血管系统以L-型和T-型为主。 L型钙通道（long-lasting Ca2+ channel）广泛分布于心肌、血管平滑肌及其它多种兴奋组织中，是细胞兴奋时外钙内流的主要途径。心肌细胞的钙通道以L型为主，它参与心脏起搏细胞的自律性的产生、动作电位平台期的形成与维持，是兴奋-收缩耦联的关键因子。 T型钙通道（transient Ca2+ channel）也存在于多种细胞，多见于心脏传导组织，对

9、调节心肌细胞自律性有一定作用。,一、钙通道阻滞药的分类,1987年WHO分类 选择性钙通道阻滞药 1. 苯烷胺类: 维拉帕米 2. 二氢吡啶类(DHPs): 硝苯地平 3. 苯硫卓类: 地尔硫卓 非选择性钙通道阻滞药 4. 二苯哌嗪类: 氟桂嗪 5. 普尼拉明类: 普尼拉明 6. 其它类: 哌克昔林等,目前临床上的钙拮抗药主要作用于型钙通道，各类作用于L-钙通道1亚基的不同位点，阻滞Ca2+内流。 状态依赖性结合 与激活状态或失活状态的通道结合，抑制通道的复活。 作用频率依赖性 维拉帕米,二、钙通道阻滞药的作用方式,三、钙通道阻滞药的药理作用,1.对心肌的作用 负性肌力作用: 兴奋-收缩脱偶联

10、 反射性正性肌力作用 负性频率和负性传导作用 抑制心肌肥厚，抑制心血管重构作用,2. 对血管的作用,(1)舒张血管 动脉静脉 冠脉,脑血管,外周血管 (2)保护血管内皮的结构和功能。,3. 松弛支气管平滑肌，较大剂量松弛胃肠道、子宫和输尿管等平滑肌。,4. 抗动脉粥样硬化 (1) 减轻钙超负荷 (2) 抑制血管平滑肌增殖 (3) 保护内皮细胞 (4) 降低细胞内胆固醇水平5. 对红细胞和血小板结构和功能的影响 对红细胞的影响 抑制血小板的活化6. 对肾脏保护作用,四、体内过程,口服吸收：均为脂溶性药物，吸收率90%，但存在肝脏的首关消除作用，所以生物利用度有差异。,常用钙拮抗药的药代动力学参数

11、,注：，长期应用；，缓释剂,五、临床应用 高血压 特点: 对高血压病人降低外周阻力更显著。 重要器官血流量可改善。 逆转或阻止心肌肥厚和血管壁增厚。 室上性心律失常 1、3类药 心绞痛 缓解心绞痛,缩小心梗,防治缺血性心律失常 变异型心绞痛； 稳定型心绞痛；不稳定型心绞痛,脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等舒张脑血管、保护脑细胞。治疗短暂性脑缺血、脑栓塞、脑血管痉挛、偏头痛。 其它 雷诺氏综合征、抗动脉粥样硬化、支气管哮喘、贲门失弛缓症、早产、痛经，减少药物依赖性。,六、不良反应,少。 二氢吡啶类 舒张血管面红，头痛，踝部水肿等 苯烷胺类、苯硫卓类 负性肌力作用窦性心动过缓、房室传导阻滞等,七、常

12、用钙通道阻滞药,1. 维拉帕米（verapamil） (1)降低自率性，减慢传导性，减慢窦性频率,抑制房室结传导,延长ERP,为PSVT首选药及其它室上性心律失常用药。 (2)舒张冠脉及外周血管,用于心绞痛、高血压等。 (3)负性肌力作用明显 (4)易引起便秘，严重肝病者需减量。,2.地尔硫卓（diltiazem） 电生理效应，心脏血管选择性与维拉帕米相似，对心肌还有非竞争性拮抗AR的作用，不良反应发生率较低。,3.硝苯地平（nifedipine） 对冠脉和外周血管的作用突出，可降低肺血管阻力，心脏血管IC50比值为10，用于心绞痛、高血压等。可合用-R阻滞剂。 口服生物利用度较高，舌下含片起效快,主要经肝脏代谢。不良反应主要为扩血管所致头痛、面红、心悸、眩晕及踝部水肿等。,. 新二氢吡啶类 血管选择性更高,心脏血管IC50比值100。 冠脉的选择性更强（尼索地平等），脑血管选择性更强（尼莫地平、伊拉地平等）。 氨氯地平