（优质医学）Chance研究解读.ppt

1、氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性小卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的疗效CHANCE研究解读,1,CHANCE研究迄今全球最大规模针对小卒中/TIA的RCT研究,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,新英格兰杂志首次发表的中国脑血管病RCT研究,研究背景：小卒中的定义,all patients with a score 0 or 1 on every baseline NIHSS

2、 score item, except level of consciousness items (items 1a to 1c), which must be 0; NIHSS每一项必须是0,或1.意识各项必须是0 all patients with baseline NIHSS 3. NIHSS 总分3分,Urs Fischer. Stroke. 2010;41:661-666,Aarhus TIA 研究TIA和小卒中占所有缺血性脑血管病的65%,Neuroepidemiology 2013;40:5055,德国阿尔鲁斯的一项人群研究，入选2007年3月至2008年2月间入院的TIA或急性

3、缺血性脑卒中患者，并调查TIA和脑卒中的发生率及流行特征。,Aarhus TIA 研究TIA和小卒中在缺血性卒中的比例越来越高,Neuroepidemiology 2013;40:5055,德国阿尔鲁斯的一项人群研究，入选2007年3月至2008年2月间入院的TIA或急性缺血性脑卒中患者，并调查TIA和脑卒中的发生率及流行特征。,Stroke,2010,41:2491-2498,中国有多少小卒中患者？,小卒中/TIA后卒中复发风险高,Coull A J et al. BMJ 2004;328:326,小卒中后48h内发生卒中风险最高!,0,5,10,15,20,25,30,35,0,1,2,3

4、,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,Days,患者比例,小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗,4项队列研究，2416例缺血性卒中患者 23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史 17%发生在卒中发作当天 9%发生在卒中发作前一天 43%发生在卒中发作事件的七天内,Neurology 2005; 64: 817-20.,TIA后卒中复发风险评估工具：ABCD2评分,Lancet, 2007, 369(9558): 283-292,研究背景：联合氯吡格雷+阿司匹林用于卒中患者的获益尚未明确,氯吡格雷和阿司匹林具有抗血小板协同作用，联合治疗的

5、获益已在ACS人群中得到证实； 大型RCT并未显示双抗在卒中长期二级预防的获益，可能与起始时间、疗程过长增加出血风险等不良反应有关 3项小型预实验(FASTER、CLAIR、CARESS)显示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗轻型卒中或TIA有获益趋势，且安全顾虑较少,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,FASTER研究：在小卒中/TIA后24小时接受氯吡格雷+阿司匹林治疗可以降低

6、卒中复发风险,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969,随机对照研究，共纳入392例发病24小时内的TIA或轻型卒中患者，分别给予氯吡格雷（300mg负荷剂量，继以75mg/d）和安慰剂治疗，所有患者接受阿司匹林治疗，随访90天。主要终点为90天卒中发生率。联合用药组未显著增加颅内出血风险。,51,38,37,44,25,20,0,10,20,30,40,50,60,基线,第1天,第7天,RRR 25.2% p = 0.078,RRR 37.3% p = 0.011,MES阳性的病人数,Markus H, et al. Circulation.

7、 2005;111(17): 223340.,研究人群：症状性颈动脉狭窄伴MES阳性患者,CARESS研究：联合氯吡格雷+阿司匹林治疗7天可显著减少微栓子信号阳性率37%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,D1,2,7,D1,2,7,单药治疗 ASA 75mg,联合治疗 氯吡格雷75mg + ASA 75mg,67.3%,54.0%,51.0%,56.5%,31.1%,23.3%,MES阳性患者比例,意向性治疗分析,RRR 54.4%, p=0.006,RRR 42%, p=0.025,Wong KS, et al. Lancet Neurol. 2010;9(5

8、):489-97,CLAIR研究：联合氯吡格雷+阿司匹林治疗7天可显著减少微栓子信号阳性率54%,研究人群：发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性,CHANCE研究构思,研究目的：比较氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单用降低3个月 新发卒中风险的疗效 研究对象：急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者 年龄40岁 小卒中（NIHSS3）或TIA患者（ABCD2 4） 能在发病24小时内给药 签署知情同意 干预时机： 24小时内 以患者主诉不正常为症状发作时间点，24小时内开始抗血小板治疗,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. Clopidogr

9、elwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,CHANCE研究设计,多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床研究,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,CHANCE研究终点,疗效终点 一级终点：3个月新发卒中（缺血性卒中或出血性卒中） 二

10、级终点：3个月新发临床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡) 血管性死亡定义为由卒中(缺血性或出血性)、全身性出血、心梗、充血性心力衰竭、肺栓塞、猝死、或心律失常导致的死亡。 安全终点 中度和重度出血事件（GUSTO定义） 重度出血定义为致命性或颅内出血，或其他导致血流动力学障碍需要输血或输液、或强心剂、或手术干预的出血。 中度出血定义为需要输血，但没有导致血流动力学障碍需要干预的出血。,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack.

11、 N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,CHANCE结果：研究患者和随访,2009年2012年中国114个中心，共5170例患者纳入研究,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,CHANCE结果：基线特征,两组患者基线特征非常均衡,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspirininAcuteMin

12、orStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,CHANCE结果：基线特征,两组患者基线特征非常均衡,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,70%以上纳入人群是小卒中患者,50%纳入人群在12小时内给药,一级终点：氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林显著降低卒中复发32%,Wang Y,Wa

13、ng Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,RRR= 32%,联合治疗组3个月新发卒中绝对风险降低3.5%， 相当于每治疗29例患者，能有效预防1例卒中发生,P0.001,卒中发生率（%）,二级终点：氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林显著降低血管事件31%,二级终点：3个月新发临床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡）,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. Clopi

14、dogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,安全性终点：氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林未增加出血风险,*GUSTO定义的出血,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,越早开始双联抗血小板治疗，获益越多,CHANCE研究结果显示：双

15、联干预初期，无卒中生存获益最为显著,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,CHANCE研究结论,在发病24小时内的高危TIA或轻型缺血性卒中患者中，采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗21天，继之单用氯吡格雷到90天，较单用阿司匹林显著减少卒中再发事件风险。 在这类患者中，联合氯吡格雷和阿司匹林不增加出血性事件。,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. Clopid

16、ogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,讨论：CHANCE结果不同于其他联合治疗研究结果的原因,干预对象,CHANCE,其他联合 治疗研究,干预时机,缺血复发的高危人群和出血低危人群(轻型卒中或高危TIA患者),较严重的卒中患者，并未纳入轻型卒中或TIA后最初几小时内的患者(此时再发缺血风险最高),24小时内，几乎一半患者在12小时内,未在发病后早期,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspi

17、rininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,讨论：我国卒中二级预防的难点,死亡率高 我国每年卒中死亡率150-250/100,000人，是美国的5倍 经济负担大 我国部分患者无力支付诊断和治疗费用，经济能力不如欧美国家 治疗率低 我国高血压、糖尿病及高脂血症治疗率低，更何况卒中二级预防 卒中亚型不同于发达国家 颅内大动脉粥样硬化发生率高 影响氯吡格雷代谢的基因多态性比率高,Wang Y,Wang Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspirini

18、nAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,和CHANCE相似的POINT研究正在进行中,由美国国立卫生研究院(NIH)发起的POINT研究，与CHANCE相比 研究目的相似 旨在比较阿司匹林联合氯吡格雷与单用阿司匹林的疗效差异 更狭窄的治疗时间窗 发病后12小时内的TIA和轻型卒中患者 更高的负荷剂量 氯吡格雷负荷剂量600mg,Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke Trial,Wang

19、Y,Wang Y,Zhao X, et al. ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransient Ischemic Attack. N Engl J Med.2013;369(1):11-19.,新发TIA和轻型卒中血小板抑制研究,NEJM杂志同期发表的CHANCE研究社论,来自澳大利亚皇家佩斯医院的Graeme J. Hankey教授在NEJM同期杂志上发表社论，认为CHANCE研究结果具有十分重要的临床意义，同时也指出CHANCE研究结果的局限性,Hankey GJ. Dualantiplatelettherapyinacutetransient ischemic attackandminorstroke. N Engl J Med.2013;369(1):82-3.,CHANCE研究的局限性,不适用于全部卒中患者(该研究排除了具有高危出血倾向的严重缺血性卒中患者和复发低危的TIA患者) 可能不适用于非中国人群(脑血管病发病情况不同和氯吡格雷代谢酶基因多态性