生物药剂学3.ppt

1、三、药物分布,药物分布,是指药物从给药部位吸收入血后，由血液循环运送到体内各脏器组织中的过程。 研究分布的意义在于：理想制剂及给药方法，应使药物选择性的送入欲发挥作用的靶器官内，在必要的时间内保持一定的血液浓度，然后迅速排出体外，保证高度安全性，有效性。 分布与疗效密切相关，同时也与药物在组织中的蓄积和副作用等安全性问题有关。,主要内容,1、药物向组织内分布 2、药物在淋巴管系统的转运 3、药物向脑内分布 4、药物向胎儿转运,药物向组织内分布,在血液中不与红细胞、血浆蛋白等的血液成分相结合的药物，即非结合的药物通过毛细管壁向组织细胞外液分布，然后透过组织细胞膜向细胞内分布。,表观分布容积,是将

2、全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，是药动学的一个重要参数。 表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义，但表观分布容积与药物的蛋白质结合及药物在组织中分布密切相关，可以用来评价体内药物分布的程度。,人真实体液的组成,人的体液是由细胞内液、细胞间液和血浆三部分组成的。 体重60kg的成人约有总体液36L,其中血浆约2.5L,细胞间液约8L,细胞内液约25L。,伊文思蓝或吲哚花青绿等高分子物质静注给药后基本上仅分布在血浆中，故可用它们来估算血浆容积。 溴或氯等离子能很快分布到细胞外液但很难通过细胞膜，故可用它们来估算细胞外液。 重水或安替比林等物质能很快分布到整个体

3、液，可估算总体液容积。,表观分布容积与真实分布容积相当,有些物质由于基本上不与血浆蛋白或组织相结合，组织中药物的浓度与血液中的药物浓度基本上相等，故表观分布容积与真实分布容积相当。 重水或安替比林等物质能很快分布到整个体液，在全身各部位的浓度相同，此时表观分布体积与真实分布容积相当。,表观分布容积与真实分布容积不相当,组织中药物浓度比血液中药物浓度低，则V将比实际分布容积小。水溶性药物或血浆蛋白结合率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物，主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织中，故V较小。 组织中药物浓度高于血液中药物浓度，则V将比实际分布容积大。脂溶性的药物易被细胞或组织摄取

4、，血药浓度较低，可是V值常超过体液总量，如地高辛的表观分布容积为600L。,影响组织分布的因素,供给组织的血流量 组织细胞膜的透过性 组织细胞外液和组织细胞内液pH差异 药物与组织细胞内成分的结合 药物与血浆蛋白的结合 药物的累积,供给组织的血流量,吸收的药物向组织分布是通过血液循环进行的，组织血流量决定药物向组织转运速度。,人体各组织的血流量,由表看出肾，副肾、甲状腺，肝，脑，心血流量大，分布快 皮肤，肌肉，脂肪等血流量小，分布慢。,组织细胞膜的透过性,药物从循环系统向组织转移，必须先从毛细血管中渗出，毛细血管壁具有微孔的类脂质屏障，管壁很薄，未与血浆蛋白结合的游离型及分子量在200-800

5、的小分子药物很容易透过。 随药物分子量的增加，膜孔透过性变小，当分子半径增大至3 nm时，其透过变得极慢。,一些水溶性物质对毛细血管的透过性,不同器官毛细血管透过性是有差别的,组织细胞外液和组织细胞内液pH差异,组织外液的pH与血浆pH（7.4）相同。 组织内液pH因组织不同，各不相同。 由于细胞内，外液存在pH差异，非结合型药物浓度在血液内和组织细胞内是不同的。故在各组织中浓度不同。,脑、心、骨骼肌、红细胞、肝脏、胃壁细胞的pH.,药物与组织细胞内成分的结合,药物分子与某组织内成分有特殊亲和性，使该组织中药物浓度很高。 在体内与药物结合的物质，除血浆蛋白外，其它组织细胞内存在的蛋白、脂肪、D

6、NA、酶以及粘多糖类高分子物质亦能与药物发生非特异性结合。这种结合的原理与血浆蛋白结合的原理相同。 结合是可逆的，药物在组织与血液中保持动态平衡。但结合物不易渗出，故组织浓度高于血浆浓度。,药物与血浆蛋白的结合,血液分红细胞与血浆两部分，血液中存在药物，对药物分布，排泄起作用的部分仍为血浆中药物。 药物进入血液后，一部分与血浆蛋白结合成结合型。一部分是非结合型的游离状态游离态。 游离态药物可以自由的向血管外扩散，渗入到组织中。所以药物转运到组织决定于血浆中游离型药物的浓度。 药物与血浆蛋白结合是一种可逆结合过程，血浆中药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡关系，药物与血浆蛋白的结合也是药物的一

7、种储存形式。,磺胺嘧啶的蛋白结合率较低，脑脊液中的浓度较高，所以在治疗流行性脑 膜炎时常首选磺胺嘧啶,影响蛋白结合的因素,药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白的亲合力及药物相互作用。 动物种属差别 性别差别（水杨酸血浆蛋白结合率女性高于男性) 生理和病理状态（年龄、病变。如肝、肾功能不全时，血浆内蛋白含量低，某些药游离的增加，出现毒副作用。）,药物与血浆蛋白的结合有饱和性、竞争性。当同时使用两种药物，其中一种血浆蛋白结合率高。置换出另种药物，使药物分布发生变化，甚至出现毒副作用。,血浆蛋白结合率与游离型药物百分比的关系,血浆蛋白结合率与血浆和组织分布的药物量的关系,药物的蓄积,当药物对组织有特

8、殊的亲和性时，该组织往往就起了一种贮存的作用。此时常看到药物从组织解离进入血液的速度要比进入组织的速度慢。这样当连续用药时，能引起组织中药物浓度逐渐上升的趋势，这种现象称为蓄积。 药物长时间滞留组织内的蓄积现象未必都是好事，由于蓄积过多而产生毒副作用，往往并不是所期望的。,蓄积的机制,主动转运 吞噬作用 组织结合 细胞内代谢 细胞介质的pH变化,药物在淋巴管系统的转运,体循环包括血液循环和淋巴循环。 淋巴循环慢，但有意义。 1、治疗免疫方面的疾病，炎症，癌转移等药物 2、可以避免肝脏的首过作用 3、某些特定物质如脂肪、蛋白质等大分子物质转运必须依赖淋巴系统,淋巴循环与淋巴管的构造,毛细淋巴管管

9、壁的结构与毛细血管基本类似，但通透性更高 毛细淋巴管为一端封闭的小管，组织液过量时即进入淋巴管成为淋巴液。 全身淋巴管汇成两条总淋巴管（胸导管及右淋巴导管）,药物向淋巴系统转运的途径随给药方法的不同而异,药物血管内给药时，药物需经组织间隙液扩散进入淋巴毛细管 在淋巴管内给药则药物全部进入淋巴系统 在组织间隙给药，则药物分别向血管和淋巴管转运 而消化道、鼻粘膜或皮肤给药后，药物透过给药部位的上皮细胞后，也分别进入血液和淋巴系统,1、毛细血管2、毛细淋巴管3、组织间隙4、管腔吸收,从血管向淋巴管转运影响因素,毛细血管的通透性及透过部位 药物性质 血浆蛋白结合率 毛细管的血压、组织液的静压、血浆和组

10、织液的胶体渗透压,血液中的药物要进入淋巴系统必须通过毛细血管壁和毛细淋巴管，毛细血管孔径较小，通透性差，故成为主要屏障，为透过的限制因素 毛细血管.淋巴管通透性，肝肺肠脚。相应的淋巴液中药物浓度高。 药物从血液向淋巴的转运几乎都是被动扩散的过程，故淋巴液中的药物浓度不会高于血药浓度。,决定转运途径的因素,分子量的大小及管壁的透过性 分子量5000淋巴（蛇毒、白喉类毒素、右旋糖酐和蛋白质，随分子量增加，向淋巴系统的趋向性也在增加。,分子量大小与吸收途径的关系,增加淋巴指向性的方法,（1）可增加分子量（制备高分子的复合物） （2）可溶于油相中 （3）微球、W/O型乳剂、脂质体、毫微球,从管腔及皮肤

11、向淋巴管转运,药物从各种管腔（如消化道、直肠、口腔、鼻腔）和皮肤给药时，药物必须通过粘膜上皮细胞或扁平上皮细胞、或角质层等屏障之后，才能进入组织间隙，进入血或淋巴系统 由于吸收屏障的限制，淋巴转运困难 水溶性药物或大分子药物不能或只能部分通过吸收屏障,影响药物在淋巴系统转运的因素,1、脂溶性药物碳链长短。 脂溶性药，碳链10的脂肪酸，VA、胆固醇等往往转运到淋巴系统（依赖于与乳糜微粒的亲和性）。 2、水溶性药物分子量大 大分子量具有淋巴管指向性，但难透过，加入吸收促进剂可增加大分子药吸收。,药物向脑内分布,药物注射后，可迅速进入全身各组织，但向脑转运少。这说明血液与脑组织之间存在着某种屏障血脑

12、屏障。这种屏障有利于保护中枢神经系统，使它具有更加稳定的环境。药物要进入脑必须通过血脑屏障。,中枢神经系统及其体液,可分为血液、脑脊液及脑组织 脑脊液由各个脑室内脉络丛分泌和滤出而产生 脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其它成分差别不大 脑内的pH值比血浆小0.1。,图、血脑屏障的结构和位置， 包括血液-脑脊液及血-脑屏障,脉络丛,脉络丛是存在于两侧脑室、第三脑室、第四脑室内的窦状突出物，是产生脑脊液的部位，该组织由一层上皮细胞与血管丰富的疏松组织组成。 该部位的透过性是有选择的，称之为血液脑脊液屏障 许多药物是通过脉络丛从脑脊液排入血液内的：无机离子碘、硫代硫酸盐、水杨酸、甲氨蝶呤、苯海拉明、

13、利多卡因、Vc、核黄素等。,脑构造模式图和物质转运路程,影响血脑屏障中药物转运的因素,药物的脂溶性与解离度。,血浆蛋白结合率。,药物与脑组织内成分的结合。,主动转运机制（如葡萄糖、氨基酸或特定的离子等）。,脑内感染（如脑膜炎）。,脂溶性高易向脑转运 弱碱性药物较弱酸性药物容易向脑脊液转运 血浆蛋白结合率低，游离药物多，则透过量大,药物从中枢神经系统的排出,脂溶性高药物的经脑毛细血管自由扩散；或P-糖蛋白主动将其底物由脑部外排到血管内。,药物主要经脑脊液通过蛛网膜以滤过方式向血液排除。,药物从脑脊液经脉络丛的主动分泌机制排到血液。,药物向胎儿转运,药物从母体向胎儿的转运受胎盘的屏障作用。研究药物向胎内转运，对于了解母体与胎儿营养交换，防止药物等对胎儿致畸形等，十分重要意义。 大部分药物，被动扩散。 葡萄糖等为促进扩散。 一些金属离子，内源性物质（氨基酸等）主动转运。,胎盘结构及药物转运,胎盘 由母体和胎儿双方组织构成的，由绒毛膜（胎儿部分）、绒毛间隙和基蜕膜（母体部分）构成。 进入母体的药物必须穿过胎盘和胎膜，才能影响胎儿。,影响胎盘转运的因素,非解离型药物分子易通过。 脂溶性大药物易通过。 分子量小于600易通过。 给药剂量大，浓度高，易通过。 随着妊娠时间延长，膜表面积增加，厚度下降通透性增