低分子肝素应用现状与选择

1、低分子肝素应用现状与选择,速碧林临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,FRAX.I.S.研究比较速碧林与UFH对UA/NSTEMI的疗效,第1组,第2组,第3组,4 周,3 个月,临床评估,6 天 2,MI 死亡 PTCA CABG 安全性,14天,输注肝素,输注速碧林,输注速碧林,第二阶段,输注肝素IV ：以aPTT调节,速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid,询问,第三阶段,第一阶段,临床评估,临床评估,临床评估,速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid,+ 阿司匹林剂量加到 3

2、25mg/d,+阿司匹林剂量加到 325mg/d,+阿司匹林剂量加到 325mg/d,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,多中心前瞻性随机双盲，3468 例患者,随机分组,14天复合终点：心源性死亡 + MI+ 难治性心绞痛或UA再发,FRAX.I.S 6天组*: 复合终点,速碧林 0.1ml/10kg bid 与“金标准”UFH疗效相当,14,9,13,8,18,1,17,8,0,3,6,9,12,15,18,21,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999;

3、20: 1553-1562,p=ns,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,UFH,速碧林 6D,速碧林与UFH最佳治疗疗效相当,速碧林与UFH最佳治疗疗效相当,FRAX.I.S 6天组*: 死亡或MI的硬终点,第6天时96.9% 的患者没有发生MI或死亡,3,1,3,1,4,5,5,3,0,1,2,3,4,5,6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A p

4、rolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,p=ns,UFH,速碧林 6D,FRAX.I.S 6天组: 严重出血,第6天时99.3% 的患者没有发生出血,1,0.7,1.6,1.5,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14

5、 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleeding,p=ns,UFH,速碧林 6D,速碧林至少与UFH最佳治疗同样安全,速碧林临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,SYNERGY研究设计,至少满足2个条件: 年龄 60 ST (不稳定) 或 CK-MB或肌钙蛋白(+),依诺肝素,IV UFH,主要终点: 30天时死亡或MI事件,高风险ACS 患者,随机(n =

6、10,000),早期介入治疗策略 其它治疗参照AHA/ACC Guidelines (ASA, -blocker, ACE, 氯吡格雷, GP IIb/IIIa),60 U/kg 12 U/kg/hr (aPTT 50-70 sec),1 mg/kg SC Q12H,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,1.00,HR=0.96 (0.86-1.06),0,5,10,15,20,25,30,0.80,0.85,0.90,0.95,

7、非死亡/心梗率,随机入组天数,UFH (aPTT 50-70 sec),依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者 给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY研究表明依诺肝素对死亡或MI事件影响与UFH一致,依诺肝素 UFH (n=4993) (n=4985)P value% GUSTO严重事件2.72.20.08 TIM

8、I严重出血 - clinical: 9.17.60.008 CABG相关6.85.90.08 非CABG相关2.41.80.03 H/H*drop15.212.50.001 输血17.016.00.16 颅内出血 0.1 0.1NS,* H/H: 血红蛋白 和或 红细胞压积,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者 给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY研究中

9、依诺肝素增加了TIMI严重出血事件风险,TIMI25研究对比依诺肝素与UFH疗效,STEMI 6 h适用纤溶药物,纤溶药物由医生选择(TNK. tPA. rPA. SK),UFH 60U/kgInf 12U/kg/h for 48 h,依诺肝素 75岁 : No bolussc 0.75 mg/kg q 12 h (Hosp DC),双盲,30天 主要疗效终点: 死亡/MI 主要的安全性终点: TIMI 严重出血,ASA,UPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference,与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点事件(死亡或非致命性MI)相对风险17,相对风险: 0.83 (0.

10、770.90) p0.0001,依诺肝素,UFH,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要终点事件 (%),相对风险: 0.90 (0.801.01)p=0.08,相对风险: 0.77 (0.71 0.85)p0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,*ITT: Intent-to-treat,2,8,Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,UFH,依诺肝素,% 事件,严重出血(致死 +非致死),颅内出血,ARD 0.7%RR 1

11、.53P0.0001,ARD 0.1%RR 1.27P = 0.14,非致死的严重出血,ARD 0.4%RR 1.39P = 0.014,依诺肝素显著增加了 30天出血终点 (TIMI),速碧林临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,FRISC II Investigators. Lancet 1999;354:708-15.,FRISC II研究达肝素与血管重建对不稳定冠心病的疗效,FRISC II研究达肝素与血管重建对不稳定冠心病的疗效,死亡, MI 全部事件*,MI,死亡,113 (9.4%),94 (7.8

12、%),23 (1.9%),148 (12.1%),124 (10.1%),36 (2.9%),0.78 (0.62,0.98),0.77 (0.60,0.99),0.65 (0.39,1.09),0.031,0.045,0.10,介入,P,非介入,Risk ratio,(95% CI),6个月死亡或MI,* 在介入治疗组, 在随机前发生6 (0.5%)例事件,FRISC II Investigators. Lancet 1999;354:708-15.,在双盲期间的不良事件,速碧林临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与

13、选择,依诺肝素 1mg/kg SC bid+ 替罗非班,随机分组,速碧林 87 IU/kg bid+ 替罗非班,依诺 肝素组 （n=36),那屈 肝素组 (n=32),用药5天,主要心脏事件：难治性心绞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和紧急血管重建,研究目的：比较依诺肝素和速碧林对使用血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂治 疗的高危不稳定心绞痛患者主要心脏事件(MACE)的影响 患者入选标准：68例不稳定心绞痛患者有下列高危因素之一： 1）肌钙蛋白T或I增高 2）心电图显示ST段压低 3）有心肌梗死、经皮冠状动脉干预及旁路手术史 4）静息心绞痛时间延长（发作时限10min，24小时内发作次数2次）,

14、速碧林与依诺肝素的对照研究,Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.,比较速碧林和依诺肝素组患者 两组主要心血管时间发生率,*：P=NS,Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.,n=32 n=36,速碧林和依诺肝素 对心脏事件的疗效无显著性差异,6,12,3,0,12,15,5.5,19,0,0,14,19,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,急性MI,再发心绞痛,

15、死亡,中风,紧急血管重建,主要心血管事件总数,发生率（）,速碧林组,依诺肝素组,依诺肝素组 （n=643),速碧林组 (n=628),主要有效性终点为第12天混合DVT、有症状DVT或PE的发生率；主要安全性终点为严重出血,比较速碧林(0.3ml)和依诺肝素(40 mg) 预防结直肠癌术后患者静脉血栓的 疗效和安全性研究,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,速碧林(0.3ml,qd) 预防VTE疗效优于依诺肝素(40mg,qd),比较治疗后不同时间速碧林和依诺肝素组患者有症状VTE的发生率,*：p=0.01 有症状VTE包括肺栓塞,

16、*,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,速碧林(0.3ml,qd) 的出血发生率低于依诺肝素(40mg,qd),比较速碧林和依诺肝素组 患者出血的发生率（第12天）,*：p=0.0012,*,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,肝素诱导的血小板减少性紫癜(HIT),肝素是目前临床应用最为广泛的药物之一，但是目前对HIT这种潜在的不良事件的认识严重不足 美国每年有500万患者接受肝素治疗，HIT的发生率为1-5%，即有10万人发生HIT，还有2-5万人发生血栓性并发症 许多

17、发生HIT的患者没有得到及时诊断,肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理,免疫球蛋白G抗体(IgG),肝素,血小板因子4 (PF4),Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7,免疫复合物与 血小板Fc受体结合,血小板减少症 血栓,免疫复合物 (PF4-肝素-IgG),血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活,HIT诊断标准,血小板计数从基线水平降低50%，可有也可无血栓性并发症 典型症状出现在使用肝素后5-14天，无论使用

18、多大剂量、何种类型或何种途径，发生HIT风险相当 1型HIT表现为短暂、轻微和非免疫介导，发生较早，一般在开始治疗后4天内。1型HIT通常没有症状，并可逆转 2型HIT严重，为非一过性并且由免疫介导，常发生在开始肝素治疗后4-14天，但也可早至12小时。2型HIT通常有血栓性并发症 目前PCI患者通常是早期出院，结果给诊断HIT带来很大困难。许多接受肝素治疗的CAD患者可以再次发生血栓，此时应注意鉴别,速碧林临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 LMWH与UFH的荟萃分析研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,磺达肝素商品名：安卓,预防VTE适应

19、症已获中国SFDA批准，2008年下半年上市 ACS适应症2007年欧洲获得批准，2009年8月中国获批,IIa,IIa,II,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,Xa,AT,AT,磺达肝素,Xa,Xa,抗凝血酶,磺达肝素：第一个Xa因子抑制剂,Adapted with permission from,Adapted with permission from,Turpie,Turpie,AGG,AGG,et al.,et al.,N,N,En,En,gl,gl,J Med.,J Med.,2001;344,2001;344,:619.,:619.,凝血酶,NST

20、E ACS患者，胸部不适24h,至少符合下列3项中的2项：年龄60岁，ST段，心肌坏死标志物,磺达肝素,OASIS5 研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,随机分组,依诺肝素,1 mg/kg sc 每日2次,主要终点：,疗效：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI),安全性：,第9天严重出血,风险获益：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血,次要终点：,在30天和6个月分别观察上面每一组分,假设：,首先检验非劣效性，然后检验优效性,结果,PCI 6 h，不加用 UFH,PCI 6 h， IV UFH,同时用IIb/

21、IIIa 抑制剂 65 U/kg,不用IIb/IIIa 抑制剂 100 U/kg,PCI 6 h： IV 磺达肝素 2.5 mg,不用IIb/IIIa抑制剂，没用应用IIb/IIIa抑制剂,PCI 6 h： IV磺达肝素 2.5 mg同时用,:,以及5.0 mg不用IIb/IIIa抑制剂,排除,年龄 21岁,存在任何依诺肝素禁忌,出血性卒中 12 月,肌酐, 3 mg/dL/265,umol,/L,N=20,000,2.5 mg sc 每日1次,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,依诺肝素,磺达肝素,OASIS5研究治疗9天的严重出血风险磺达肝素与依诺肝素相比，降低严重出血风险48%,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 P=0.022,依诺肝素,磺达肝素,OASIS 5