北大医学院细胞应答.ppt

1、薛殷彤 副教授 北京大学医学部 免疫系 Tel/Fax: 010-8280 1747 Email: ,1991, Dept. Basic Medicine, BMU, BM 1999, MTC, Karolinska Institute, Ph.D 2000, HSC, BU, Associate Prof.,PUBLICATIONS 1. Xue Y. Castanos-Velez E. Biberfeld P. Jondal M. Anti-CD3 induced thymocyte apoptosis in vivo require the antibody Fc domain. Sca

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8、nsgene. Biochemical & Biophysical Research Communications. 276(1):189-96, 2000 Sep 16. 20462938,卡洛林斯卡医学研究所 (KAROLINSKA INSTITUTE) 和 诺贝尔奖 (NOBEL PRIZE),细胞免疫应答 (Cellular Immune Responses),免疫应答(immune response) 免疫细胞因对抗原的特异识别而活化,增殖,分化, 最终形成效应细胞,并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程.,启动阶段 Mf 清除(固有免疫) Ag DC/Mf 淋巴

9、结 (诱导特异性T&B) 增殖 activation and proliferation Ag特异性T/B的克隆选择和扩增 效应阶段 调节复原Immunoregulation,免疫应答的基本过程,获得性免疫应答的启动 DC (resting) DC活化 淋巴结(DC: MHC-II/B7 ) Ag/TNF-a Ag processing&presentation TNF-a 2. Resting Mf(MHC/B7 ) Activated Mf DC activating LPS, IFN-g Ag processing&presentation 3. Soluble Ag, 皮下内皮（调理素

10、）淋巴结(DC/ Mf) 血液中脾(Mf),DC启动获得性免疫应答,蛋白质抗原的处理与递呈 内源性抗原递呈途径 (I类抗原） 外源性抗原递呈途径 （II类抗原） *是细胞内或细胞外合成的抗原肽,内源性抗原递呈途径 细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，通过TAP转运至内质网中。在此具有一定基序的肽段与MHC-Ia 和b2m结合并通过高尔基体被递呈于细胞表面。CD8+的T细胞通过其TCR和CD8分子识别MHC-I/抗原肽复合分子。,MHC-I 抗原抗原递呈途径 （class I antigen presentation pathway）,自身蛋白（功能/结构） 降解成单个氨基酸

11、 TAP 合成微生物蛋白 内质网（+MHC-I） 高尔基体 （I类） 细胞表面,细 胞 核,CD4 T 细胞,APC,B7,CD28,5,MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径,MHC-II分子的合成,a,b链和不变链的运输,运输至膜表,4,3,2,溶酶体,吞噬体,CD4,TCR,抗原肽,1,外源性递呈途径 细胞内质网中合成的MHC-IIa 和 b 链与不变链首先组装。 抗原递呈细胞（APC）获取外源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合为吞噬溶酶体，溶酶体酶在此将外来抗原裂解为肽段。随后吞噬溶酶体与含有MHC-II分子的内体融合，具有适当基序的肽段得以与MHC-II分子结合，并与之

12、一起表达于细胞表面。CD4+的T细胞通过其TCR和CD4分子识别MHC-II/抗原肽复合分子。,MHC-II 抗原递呈途径 （class II antigen presentation pathway）,*CLIP, class II-associated invariant chain peptide,外源性抗原,吞噬体,溶酶体,吞噬溶酶体,MHC-II+恒定链 （内质网中）,MHC-II+CLIP （胞内小体）,MHC-II，-CLIP，+ 肽,细胞表面,融合,融合,（ II 类）,T细胞的活化（细胞对Ag的识别） T - APC的黏附 TCR MHC/Peptide的识别 共刺激因子，第

13、二信号 信号传导（转导） 特异性细胞的活化，增殖和分化,T - APC的黏附 *T细胞表面有多种黏附分子(adhesion molecules) *黏附分子有整合素家族和Ig超家族的一些成员 *维持T/APC短暂的相对稳定结合,T细胞与APC的附着,TCR MHC/Peptide的识别 *MHC限制 *TCR辅助受体的限制(CD4-MHC-II/b2, CD8-MHC-I/a3)，即其与MHC的结合是细胞活化的必要条件,共刺激分子，第二信号 *APC的共刺激分子(co-stimulatory molecules)与细胞表面的配体的结合为细胞的活化提供了第二信号 *TCR-MHC/Peptide

14、为第一信号 *Th cell, B7.1/B7.2(CD80/CD86)-CD28 Tc cell, B7/IL-2-CD28/IL-2R,信号传导（转导）(Signal transduction) *TCR与MHC/P结合导致CD45分子构象变化并靠拢CD4/CD8. *CD45的胞浆区具有磷酸酯酶活性，使CD4/CD8胞区结合的酪氨酸激酶(PTK) lck, 去磷酸化而激活 *激活的lck使CD3胞内区的ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序)磷酸化，使之与fyn和ZAP-70等蛋白激酶结合 *fyn和ZAP-70通过激活磷酸脂酶C (PLC)造成胞浆内钙离子浓度骤升和DNA转录因子的活化 *C

15、D28胞内区结合的酯醇三磷酸激酶(PI-3k)浆内激酶级联反应激活相应的DNA转录因子 *激活的DNA转录因子进入胞核，启动细胞增殖早期基因和IL-2基因/IL-2Ra基因的表达,CD28,PI-3k,激酶链的信号整合,转录因子被活化,胞核 早期基因 IL-2基因/IL-2Ra基因,细胞免疫应答的效应 *黏附分子使效应细胞与靶细胞接触 *识别MHC/Peptide *释放细胞因子或杀伤靶细胞,辅助性细胞 (Helper T cells) 激活细胞产生抗体 激活Mf，增强其杀伤和抗原递呈能力 辅助杀伤细胞的活化,杀伤性细胞（Cytotoxic T cells, Tc) (Cytotoxic T lymphocytes, CTL) 杀伤机制 穿孔素(perforin)穿孔, 丝氨酸蛋白酶，酶解蛋白，细胞死亡 CTL释放TNF-a和IFN-g,