从胺碘酮指南看抗心律失常药物治疗.ppt

1、从胺碘酮指南看抗心律失常药物治疗北京阜外医院急诊科杨艳敏,盐 酸 胺 碘 酮,化学结构式,O C,C2H5 -O-CH2-CH2-N HCl C2H5,(CH2)3-CH3,I,I,Amiodarone,O,碘化苯并呋喃衍生物,六十年代后期发现胺碘酮具有抗心绞痛作用 七十年代初才发现胺碘酮有明显抗心律失常作用 八十年代初美国用它治疗顽固性心律失常，因剂量大(负荷剂量达37.8g,维持量达1.2g/d)，出现严重毒副作用 胺碘酮的临床应用进入低潮 1989和1991年心律失常抑制试验(CAST I和II)的结果表明， IC类抗心律失常药氟卡尼、英卡尼和莫雷西嗪治疗心梗后 室性心律失常作用值得怀疑

2、 重新评价胺碘酮治疗心律失常的地位,胺碘酮发展简史,抗心律失常药物应用,从胺碘酮应用的兴衰，反应出心律失常治疗的探索过程，以及合理应用抗心律失常药的重要性 CAST试验后心律失常治疗观念转变： 强调基础疾病治疗，去除诱因 降低死亡率 通过终止心律失常或控制室率改善 血流动力学状态 消除由心律失常引起的症状,抗心律失常药物评价,药物控制心律失常的有效性 安全性：药物促心律失常作用、负性变时、负性变力、脏器毒性 远期预后影响,多因素作用 钾通道阻滞(III类药物)： 可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs、IKr）。阻滞超快激活的延迟整流钾电流（IKur）和内向整流钾电流（IK1）。 不同于

3、其它纯类药（选择阻滞Ikr ），具有一定的使用依赖性，尽管延长QT，极少产生扭转室速。 钠通道阻滞(轻度) 不同于其它类药，促心律失常少，不增加死亡率，不抑制心功能,作用特点,作用特点,多因素作用 钙通道阻滞(轻度) 抑制早期后除极(EAD)和延迟后除极(DAD) 减少扭转室速 非竞争性抑制a、b肾上腺素能受体 削弱交感肾上腺系统活性，抑制急性期的电不稳定 性。利于VT/VF防治，,抗心律失常作用 减慢窦性心律 延长心房肌、心室肌动作电位时程和有效不应期 延长旁路前向和逆向有效不应期 减慢心房、房室结和房室旁路的传导,药理作用(1),抗心肌缺血作用 降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量

4、 直接作用于冠脉血管平滑肌，增加冠脉流量 口服负性肌力作用轻或无 降低主动脉压和外周阻力，从而维持心输出量,药理作用(2),心电图改变,RR间期延长 PR间期延长 QT间期延长 QRS波通常不增宽 可出现独特的分裂双峰T波,代谢特点,极高的脂溶性，分布容积大（60L/kg） 易在肺、肝、肾、心、脂肪等沉积 口服生物利用度30-50，口服达峰时间2.5-5小时 静脉达峰时间15-30分钟 属三室模型 血药浓度和剂量呈线性相关 需要数月达到血浆稳态 血药浓度与临床疗效及毒性作用相关性不好 肝脏代谢，粪便、胆汁排泄，几乎不从肾脏排泄 清除半衰期变异大且长:口服 35-110天 胺碘酮主要代谢产物去乙

5、基胺碘酮亦具有药理活性，比胺碘酮的清除半衰期更长,胺碘酮的临床应用,以上特点决定了： 胺碘酮具有广谱抗心律失常作用 用药方法 负荷量维持量 起效时间长，停药后清除时间长 用药的复杂性,不同剂型,静脉制剂与口服制剂作用不完全相同 静脉应用早期主要表现为I, II, IV类抗心律失常药物的作用，III类药物的作用出现较晚 较长时间静脉用药会出现口服药的药理作用 胺碘酮口服起效及清除均慢，其口服需数天至数周起效,负荷量越大，起效越快 静脉起效时间数小时,胺碘酮指南的制定,40余年的临床应用，积累一定的经验 胺碘酮的有效性及安全性有了循证医学的证据 90年代后AM使用全球性增长，到1998年占了总的抗

6、心律失常药物处方的24.1 胺碘酮的药理、药代的复杂性 有效的抗心律失常作用之外，具有一定的心脏外的不良作用 为了规范化及合理应用的需要，制定了指南,胺碘酮在室性心律失常中的应用,胺碘酮在高危患者中的一级预防 胺碘酮治疗VT/VF的疗效 胺碘酮在二级预防中的作用,胺碘酮应用进展,潜在恶性室性心律失常(心梗后) BASIS-评价抗心律失常治疗对心梗伴无症状的复杂性室性 心律失常患者死亡率的影响, 胺碘酮组显著降低总 死亡率61% ，降低心律失常事件发生率 66% CAMIT-心梗后伴随频发室早患者降低需复苏的室颤或心律 失常死亡的危险48.5%,对总死亡率无影响 EMIAT-对心梗并伴随左室射血

7、分数降低的存活者降低心律 失常死亡的危险 35，对总死亡率无影响,胺碘酮应用进展,心衰 GESICA-评价低剂量胺碘酮治疗严重充血性心衰的临床疗效： 降低总的死亡危险28% 降低猝死的危险27%降低无室速人群死亡危险24.5% 降低室速人群死亡危34% 降低死亡和心衰住院的危险31% CHF-STAT防治心衰室性心律失常优于其它药物 ATMA 胺碘酮研究荟萃分析 对新近有心梗或心衰的患者预防性应用胺碘酮减少心律失常、猝死29，并最终减少13总死亡率,胺碘酮室性心律失常应用进展,胺碘酮在室性心律失常中的应用,胺碘酮在高危患者中的一级预防 胺碘酮治疗VT/VF的疗效 胺碘酮在二级预防中的作用,胺碘

8、酮应用进展,威胁生命VT/VF CASCAD胺碘酮对VF存活者降低心脏性死亡、VT/VF Scheinman等威胁生命VT患者应用剂量调整胺碘酮研究 Kowey等随机双盲比较胺碘酮和溴苄胺治疗VT/VF 由于上述临床试验结果，FDA批准胺碘酮用于对常规抗心律失常药无效的血流动力学不稳定的VT和VF的治疗,持续室速：新的试验,“Intravenous lidocaine versus intravenous amiodarone (in a new aqueous formulation) for incessant ventricular tachycardia” Somberg JC, Ba

9、ilin SJ, Haffajee CI, et al. Am J Cardiol 2002;90(8):853-9. 目的：评价静脉胺碘酮与利多卡因在电转复无效的无休止室速中的疗效 方法：双盲平行研究。患者随机接受水溶胺碘酮制剂（150mg2次静注）或利多卡因（100mg2次静注继以24小时维持）。首次治疗方法不能终止室速，则交换用药。 结果： 29例,胺碘酮组18例，利多卡因组11例。2组基线资料无差异。 VT 即时终止胺碘酮组14 例 (78%) ，利多卡因组 3 (27%) (p 0.05). 1小时后胺碘酮组 12例 (67%) ，利多卡因组 1 例(9%) 生存且无室速 (p 0.

10、01). 胺碘酮组33%无效，利多卡因组 91% 24小时生存率胺碘酮组39% ，利多卡因组 9% (p 0.01). 与药物有关的低血压胺碘酮组少于利多卡因组 结论：This study found that amiodarone is more effective than lidocaine in the treatment of shock-resistant VT.,室性心动过速：新的试验,“Lack of a hypotensive effect with rapid administration of a new aqueous formulation of intravenou

11、s amiodarone” Somberg JC, Timar S, Bailin SJ, et al. Am J Cardiol 2004;93(5):576-81. 背景：胺碘酮造成低血压与其溶剂有关，与剂量无关。 方法： 评价4个临床试验中水溶性胺碘酮（无血管活性）中低血压的发生率 低血压的定义：收缩压下降25% 且 90 mm Hg 或收缩压降至 80 mm Hg. 结果： 总共358 例使用水溶性胺碘酮， 225例 利多卡因静注，其中 246 在室速中注射 在所有室速发作注射者低血压发生率胺碘酮组 11% ，利多卡因组 19% (p = NS), 2组各有1在室速终止后出现持续低血压

12、 因低血压停药者水溶性胺碘酮1%，利多卡因组2 结论： We conclude that Amio-Aqueous is at least as safe as lidocaine in terms of causing hypotension when administered rapidly. This is a significant advantage over the standard amiodarone formulation, because Cordarone cannot be administered by rapid bolus owing to excipient-r

13、elated hypotension.,胺碘酮在室性心律失常中的应用,胺碘酮在高危患者中的一级预防 胺碘酮治疗VT/VF的疗效 胺碘酮在二级预防中的作用,胺碘酮室性心律失常应用进展,二级预防 AVID,MAIDT,CIDS,CASH证实二级预防胺碘酮优于其他药物，但有效率不及ICD,抗心律失常药物评价,利多卡因在持续性室速中的应用 应用基础： 用于室性心律失常最初是基于动物研究以及该药对急性心肌梗死后抑制室性期前收缩和防止室颤的应用推论 两项研究显示利多卡因对于终止血流动力学稳定的持续室性心动过速相对疗效不好 另外两项研究还发现利多卡因治疗室性心动过速要比静脉注射普鲁卡因胺或者静脉注射索他洛尔

14、（sotalol）效果差,抗心律失常药物评价,利多卡因在急性心梗中的应用 多中心随机试验利多卡因在急性心肌梗塞的应用评价 将症状出现6小时的急性心梗随机分为利多卡因组及 非利多卡因组，同时接受链激酶及/或肝素治疗 利多卡因冲击量50mg/次，每2分钟一次，共4次。继之 静脉维持3mg/分维持12小时，2mg/分维持36小时 比较院内死亡率及室性心律失常发生率 利多卡因组VF发生率低（2.0%：5.7%），但有增加死 亡率的趋势 Meta分析应用利多卡因没有降低VF的趋势，且有增加死亡率的作用,抗心律失常药物评价,利多卡因在持续性室速中的应用 应用地位来自2000年国际心肺复苏指南 利多卡因用于

15、单形性的或多形性的稳定室性心动过速的流程中所有四种可能出现的情况。应首先选择静脉普鲁卡因胺（a）、索他洛尔（a）、胺碘酮（b）和-阻滞剂。利多卡因是第二位的选择 单形性室性心动过速伴有： 1.正常心功能； 2.受损心功能 多形性室性心动过速伴有： 3.正常QT间期； 4.延长的QT间期,血流动力学稳定的单形室速：2000年指南,可首先进行药物治疗 应用的药物为静脉普鲁卡因胺（a）、索他洛尔（a）、胺碘酮（b）和-阻滞剂 利多卡因终止室速相对疗效不好 有心功能不好的病人首先考虑胺碘酮 可以使用电转复,抗心律失常药物评价,利多卡因在持续性室速中的应用 应用地位来自2000年国际心肺复苏指南 控制有

16、血流动力学影响的室早（未确定类） 静滴用于心律失常转复后的维持（未确定类）,多形性室速：2000年指南,一般血流动力学不稳定，可蜕变为室颤 血流动力学不稳定者应按室颤处理 血流动力学稳定者应鉴别有无QT延长 伴QT延长的扭转性室速 停止使用可致QT延长的药物 纠正电解质紊乱 静脉注射镁剂（未确定类） 临时起搏 （未确定类） 异丙肾上腺素（未确定类） 利多卡因（未确定类）,多形性室速：2000年指南,不伴QT延长的多形性室速 病因治疗 缺血者可使用-阻滞剂，利多卡因 其他情况可用胺碘酮（b）、利多卡因（b）、普鲁卡因胺（b）、索它洛尔（b）、-阻滞剂（未确定类）、苯妥英钠（未确定类）,2004年

17、ACC/AHA急性心肌梗死指南持续室速,2004年ACC/AHA急性心肌梗死指南持续室速,持续室速/室颤：预防发作,可以排除急性心机梗死、电解质紊乱或药物等可逆性或一过性因素所致的持续性室速是ICD的明确适应证 无条件安置ICD的患者可给予胺碘酮治疗,按经验应用胺碘酮，优于其他电生理指导下应用抗心律失常药 单用胺碘酮无效或疗效不满意者可以合用-阻滞剂 -阻滞剂能够减少猝死，改善心功能，改善缺血，减少心衰病人的总死亡率，提倡使用 心功能正常的患者也可选用索他洛尔或普罗帕酮,胺碘酮室性心律失常应用地位,有效控制室性心律失常，疗效优于其它抗心律失常药物 用于室性心律失常的二级预防，疗效劣于ICD 没

18、有可靠证据证明可用于一级预防,剂量与用法,胺碘酮在快速室性心律失常的急性期应用 负荷剂量+静脉滴注维持 复发或对首剂治疗无反应，可以追加负荷量 静脉胺碘酮的使用剂量和方法要因人而异。根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节 静脉胺碘酮的使用最好不要超过34天 静脉负荷：150 mg，用5%葡萄糖稀释，10 分钟注入。1015分 钟后可重复150 mg 静脉维持：1 mg/min，维持6小时；随后以0.5 mg/min 维持18小时 第一个24小时内用药一般为1200mg 最高不超过2000 mg,剂量与用法,胺碘酮在快速室性心律失常的急性期应用剂量 1995年 Kowey 302例有血流

19、动力学障碍的室速，随机用静脉胺碘酮125mg/日，1000mg/日和溴苄胺2500mg/日。 12小时内事件的发生率高剂量组和溴苄胺组明显低于低剂量组 1996年 Levine 273例持续室速，前瞻性使用静脉胺碘酮500mg、1000mg或2000mg。 三组间成功率无差别，但500mg组第一次室速复发明显早于另二组，需追加剂量者也明显多,静脉与口服转换,可达龙静脉注射液，用于需要快速反应或口服不允许的情况下 没有严格的药理学试验指导静脉与口服的接替方法 静脉应用的时间越长，剂量越大，口服的开始剂量越小 静脉用药一般3-4天 可以考虑从静脉使用的当天就开始口服 如果患者不具备口服的条件，可以

20、延长静脉的使用时间,有器质性心脏病的室性早博,基础心脏病的治疗是首要的任务 注意寻找有无造成早搏的诱因 心肌缺血，交感神经和儿茶酚胺系统的过度兴奋，肾素-血管紧张素系统的激活，电解质紊乱等使猝死的危险增加。 -受体阻滞剂和转换酶抑制剂都已证实有疗效，应作为基础治疗 一般不要使用I类抗心律失常药，如果早博很多，或有多形复杂室早，可以使用III类药物,有器质性心脏病的非持续性室速,发生于器质性心脏病患者的非持续室速很可能是恶性室性心律失常的先兆 应该认真评价预后并积极寻找可能存在的诱因 心腔内电生理检查是评价预后的方法之一 诱发持续室速： 安装ICD 无条件安装者按持续性室速进行药物治疗 未诱发持

21、续室速： 治疗器质性心脏病 -阻滞剂有助于改善症状和预 室速发作频繁，症状明显者可以按持续室速用药,胺碘酮在心肺复苏中的应用,可达龙IV在院外难治性 室性心律失常中的应用ARREST Amiodarone in our of Hospital Resuscitation of Refractory Sustained Ventricular Tachyarrhythmias,摘 自 vol. 341:871-878, Sept. 16,1999,Peter J. Kudenchuk, M.D. etc.,ARREST,研究背景： 尚未有随机的研究证实，抗心律失常药物能改善 院外心脏停搏的患者的

22、复苏成功率。 研究设计： 随机，双盲，安慰剂对照的研究,心跳骤停,VF 或无脉搏VT 除颤x 3 肾上腺素 再次除颤,持续的或复发的 VT/VF,研究药物,标准的ACLS治疗,安慰剂,胺碘酮,稳定节律,停搏或无 脉搏的电 生理活动,从研究中排除,ARREST流程图,ARREST 研究终点,一级终点 入院时的生存率 二级终点 不良反应 恢复自主循环的时间(ROSC) 应用研究药物后的电击次数 出院时的存活率 出院时的神经病学状态,可达龙或安慰剂治疗在所有患者及各亚组中对入院存活率的疗效,所有患者,室颤 心脏停搏或 PEA转成室颤,ROSC,无ROSC,患者的入院存活率%,胺碘酮,安慰剂,从发现到

23、接受研究药物的时间对患者存活率的影响,患者的入院存活率%,患者出院时的情况,患 者 %,0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,0,6,0,7,0,13.4,13.2,54.5,51.5,16.1,15.3,54.5,50.0,所有类型的心律,VF原发节律NSD,存活,无CNS发病,存活,无CNS发病,总 结： 可达龙IV用于除颤难治性室颤,显著提高患者的入院存活率 在一些亚组中更为有效 恢复自主循环后发生低血压/心动过缓的较多，但属可控制 对出院时的存活率影响尚有待进一步研究,在电复律无效的心室颤动中胺碘酮与利多卡因的对比研究,ALIVE试验,Amiodarone as compared w

24、ith LIocaine for shock-resistant VEtricular fibriliation,N Eng J Med, 2002;346(12):884-90,试验目的,利多卡因传统上用于反复发作的室颤和顽固室颤，但没有随机临床试验证实 比较静脉胺碘酮和利多卡因在院外心脏骤停患者中辅助除颤的作用,ALIVE试验设计,用药方法： 双盲双模拟法用药 胺碘酮与利多卡因安慰剂，或胺碘酮安慰剂与利多卡因 胺碘酮5mg/kg+5%GS30ml，利多卡因1.5mg/kg静注 用药后再次除颤 2次除颤后仍无效，再给胺碘酮2.5mg/kg或利多卡因1.5mg/kg 继续标准高级心肺复苏,AL

25、IVE试验结果试验药物对入院存活率的影响,入院存活率,P=0.009,P=0.04,P=0.04,P=0.03,P=0.08,ALIVE试验结果试验药物对入院存活率的影响,入院存活率,早用药组：派遣至用药24分钟 晚用药组：派遣至用药24分钟,193分,194分,327分,315分,时间作用：p0.001 药物作用：p=0.005 时间与药物相互作用：p=0.26,ALIVE试验结果试验药物对出院存活率的影响,胺碘酮组：9/41(全组5%) 利多卡因组：5/20(全组3%) p=0.34 均为起始心律为室颤者 以起始心律为室颤者计： 胺碘酮组：9/140（6.4%） 利多卡因组：5/132（3

26、.8%） p=0.32,ALIVE试验结论,胺碘酮在心肺复苏的起始阶段中有明确临床疗效 对院外顽固的心室颤动，胺碘酮好于利多卡因 越早使用胺碘酮，短期效益越大 根据本试验的结果和其他试验累计的资料，似说明在院外除颤无效的室颤中无使用利多卡因的指征,室颤/无脉搏室性心动过速：新的试验,“The use of undiluted amiodarone in the management of out-of-hospital cardiac arrest” Skrifvars MB, Kuisma M, Boyd J, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004;48(5

27、):582-7. 在赫尔辛基急救中心评价未稀释胺碘酮在心脏骤停患者中应用的经验和副作用 方法： 按照指南，在3次除颤和肾上腺素后，弹丸注射300mg胺碘酮，尽量采用中心静脉 记录血压，心率，血管活性药，自主循环恢复等情况 结果： 180 例 VF/VT, 75 (42%)在接受其他复苏程序时接受未稀释胺碘酮 在自主循环恢复后和转运中血压，需要血管活性药在使用和未使用胺碘酮者相似 结论: The present study suggests that amiodarone can be administered undiluted without unmanageable haemodynami

28、cal side-effects in the treatment of out-of-hospital cardiac arrest. This is likely to save time and simplifies the treatment protocol in the prehospital setting.,室颤/无脉搏室速处理程序,抗心律失常药首选胺碘酮（b） 利多卡因和镁剂也可用（未确定类）,2004年ACC/AHA急性心肌梗死指南室颤和无脉搏的室速,剂量与用法,室颤或无脉室速（心肺复苏）的抢救 经连续3次除颤+肾上腺素+1次除颤未能成功 胺碘酮300 mg（5mg/kg）

29、 iv， 然后除颤 仍无效10 15 分钟后，追加150 mg（ 2.5mg/kg) 室颤转复后，静脉维持,胺碘酮在房颤中的应用,胺碘酮应用进展心房颤动,胺碘酮应用进展,心房颤动 1994年杨艳敏等 81例慢性房颤，用药后9例转复，余72例电转复。平均随访14.5月 。维持窦性心律半年71.6%，1年63.0% 2001年任自文等 68例非瓣膜病性房颤(阵发房颤56例,持续房颤12例)。随访平均3.8 年。显效（阵发发作消失，持续转复）72.1%， 有效（阵发发作减 少60%，持续转为阵发）14.7% 2001年刘坤申等 108例房颤复律后，胺碘酮维持窦律有效率1个月，半年，1年和2年 分别为

30、98.1%，88.3%，71.8%，56.3%。而奎尼丁为65.0%，20.0%， 0，0,胺碘酮与房颤/房扑,胺碘酮治疗房颤、房扑的作用 直接转复为窦性 不能转复，但心室率降低 ，血液动力学及症状改善 降低电击心房除颤阈值(不同于I类) 有利于电击复律后窦律的维持,胺碘酮转复心房颤动,急性复律胺碘酮静注优于奎尼丁(口服) 急性转律，与IC类药物(氟卡尼、普罗帕酮)比较： 急性转复率相似 早期转复率(1h内)，IC类药物高于胺碘酮 24h的转复率胺碘酮 略优于IC类药物 转复48h内房颤 先给静脉负荷150300mg静注，20mg/kg 24h静滴 有效转复律可达5595 超过48h 房颤转复

31、 华发令抗凝，INR 2.03.0 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d 维持 不能转复者电复律,胺碘酮控制房颤心室率,胺碘酮口服或静脉给药，虽可以降低室率，但长 期应用可能有一定副作用（b类） 但对危重患者控制室率（） 阻滞剂（） 钙拮抗剂（） 洋地黄：伴有心功能不全者选用,胺碘酮与房颤/房扑,胺碘酮治疗房颤的进展 胺碘酮与受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常 及猝死死亡相对危险均较单用其一明显降低 胺碘酮与血管紧张素受体拮抗剂合用，可使维持 窦性心律者明显增多 心脏手术前后用胺碘酮预防房颤发作,药物不良作用,胺碘酮的药理学特征复杂，作用多样,会引起多种不良反应 由于半衰期长, 胺碘酮潜在的器官毒性比半衰期短的药物更严重,也更难处理 药物的副作用有一定程度的剂量相关性，随用药时间的延长而增加 主要表现在对肺、甲状腺、肝脏等不良作用,ATMA不良反应,导致早期永久性停药的主要不良反应,Amio